突破传统治疗三板斧，免疫疗法或成抗癌新星

2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖授予美国詹姆斯·P·艾利森（James P Allison）教授和日本本庶佑（Tasuku Honjo）教授两位免疫学家，表彰他们发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献，推动了免疫学研究的进程，“免疫检查点疗法”使癌症治疗领域取得了革命性突破。

手术切除、放疗、化疗是治疗癌症的三板斧，与传统治疗癌症的方式不同的是免疫疗法是通过激活患者自身的免疫系统进行控制肿瘤而非直接作用肿瘤本身，具有毒副作用小、疗效持久等特点。

目前获国际批准认可的癌症治疗法主要有嵌合抗原受体T细胞免疫治疗 (CAR-T细胞疗法)以及程序性死亡受体1（PD-1/PD-L1）抗体治疗。

该疗法是通过特异性识别癌细胞上的抗原来发挥作用。

艾利森教授在研究中发现免疫细胞的分子表面有一个被称作细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）在免疫系统的充当着“制动器”的角色；这个制动器后面藏着许多来自我们人体的战士—“免疫细胞”。移去这个制动器—这些战士就被释放出来，与癌细胞战斗。

基于此，2011年第一款癌症免疫药物伊匹单抗（ipilimumab，用于治疗III期黑色素瘤）获得美国FDA批准上市。据研究结果显示[1]，伊匹单抗（ipilimumab）使20%以上的转移性黑色素瘤患者在较长时间内，其病情得到有效控制，且治疗后的整体存活期（OS期）达到了3年以上。这一成功的结果为致命的癌症提供了新的治疗方向。

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13岁的艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）是全球第一位接受试验性CAR-T疗法的急性淋巴性白血病儿童患者，且至今为止都没复发的现象，这给医护人员及患者带来希望的曙光。

宾夕法尼亚州科学家、CAR-T疗法的先驱Carl June教授说，这将打开免疫疗法的最新篇章-“真正的活性药物”。

但是，CAR-T疗法也并非都是万能的，至少目前不是。它也会脸盲，会对正常细胞痛下杀手，造成“脱靶”。有数据显示：依旧现在有22%的患者不能得到成功治疗。

出于不受威胁性考虑，目前CAR-T治疗方法主要应用于某些白血病和淋巴瘤等血液瘤。在实体瘤的测试进度较为缓慢。

PD-1/PD-L1抗体被誉为抗癌的“颠覆性疗法”。与艾利森教授不同的是，本庶佑教授在研究另一种免疫制动器—程序性死亡受体1（PD-1），其机制不同于细胞毒T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）这个“停车制动器”， 程序性死亡受体1（PD-1）就好比是一个人开车上路时使用的制动器，它可以抑制T细胞激活。

2014年全球首个上市的PD-1/PD-L1药物欧狄沃（Opdivo）获得美国FDA批准，用于治疗恶黑色素瘤和非小细胞肺癌等，有效率在20%-40%之间。

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2018年，PD-1抗体欧狄沃（Opdivo）经中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准，针对的适应症是“系统治疗的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）”，意味着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代。

卵巢癌晚期患者通常病灶范围较大，癌细胞大范围扩散可浸润至临近组织，临床上传统手术和化疗都不能将肿瘤细胞彻底消除[2]。免疫疗法的引进使治疗卵巢癌领域上实现了一大突破。

帕博利珠单抗（Keytruda）是国内批准的第二个程序性死亡受体1（PD-1）单抗类肿瘤靶向治疗药物。将其单用于复发性卵巢癌整体客观缓解率（ORR）并不是很理想，仅8%。提示非选择的卵巢癌患者的免疫治疗效果不佳。

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但有研究发现，将抗PD-L1单抗联合PARP抑制剂应用治疗卵巢癌患者明显提高整体客观缓解率（ORR）。在2018年美国妇科肿瘤年会（SGO）上，Ⅱ期多中心MEDIOLA研究发现，应用PD-L1抗体Durvalumab联合靶向药PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib），用于治疗携带BRCA基因突变的铂敏感复发性卵巢癌患者总体有效控制率（DCR）达到81%，整体客观缓解率（ORR）高达72%。

另外，在TOPACIO研究中，帕博利珠单抗(抗PD-1单抗) 联合尼拉帕利（niraparib）治疗铂耐药复发卵巢癌，整体客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到25%和64%，该研究发现该联合方案在有/无BRCA基因突变的卵巢癌患者中均获得很好的临床疗效，这为卵巢癌的治疗指明了新的方向。

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这提示，未来药物研发的方向将是肿瘤免疫抑制剂联合其他药物治疗卵巢癌。

有人问，既然免疫疗法这么有效，那是不是适合于所有癌症患者呢？显然不是的，免疫治疗药物要是用在不合适的患者身上，不但得不到缓解病情的效果，还可能加重病情。于是，生物标志物（biomarker）就担任筛选合适的患者的重要角色。

目前充当筛选决策者的生物标志物主要有PD-L1阳性表达情况（PD-L1伴随诊断）、肿瘤突变负荷（TMB）、及微卫星不稳定性（MSI）。

PD-L1检测采用的是免疫组化方法的试验方法，免疫组化通常用来检测蛋白表达。

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Keynote052项目以尿路上皮癌患者为研究对象，结果发现：PD-L1表达高于10%的患者整体客观缓解率（ORR）39%要显著高于PD-L1表达低于1%患者的整体客观缓解率（ORR）11%。提示 PD-L1/PD-1抑制剂的临床疗效与PD-L1的表达情况有相关性，PD-L1表达越高，其临床治疗效果越佳，且预后改善程度越高[3]。

顾名思义，肿瘤突变负荷（TMB）就是看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤突变负荷（TMB）越高，就意味着可能会产生更多的异常蛋白质，也就越能刺激人体的抗癌免疫反应，其治疗效果也就越好。

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美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心曾对240名接受PD-1药物治疗的晚期肺癌患者进行研究，结果发现：肿瘤突变负荷（TMB）越高，患者的治疗有效率越高、生存期也越长。

微卫星是人体基因中的一小段DNA片段。当这段DNA中的碱基对走丢缺失或站错位置导致队伍出乱，就形成了微卫星不稳定性。这种出乱的队伍常在肿瘤组织出现，因此也成为筛选合适患者的手段之一。

微卫星不稳定性（MSI）分为高度不稳定（MSI-H）、低度不稳定（MSI-L）和稳定（MSI-S）。微卫星不稳定性越高，其对免疫疗法更加敏感，更能从免疫治疗药物获益。

韩国首尔Sungkyunkwan等研究人员证实，7例高微卫星不稳定性（MSI-H）胃癌患者接受PD-1治疗后，客观缓解率（ORR）达到了85.7%，其中有2例高微卫星不稳定性（MSI-H）胃癌患者肿瘤出现了100%的消退。

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一般而言，只要符合以上3个筛选小能手其中一个，就有可以尝试免疫检查点抑制剂类药物。但小编还是建议有条件进行免疫用药的癌症患者，3个生物标志物能检测最好。且有相关研究显示，越早接受免疫治疗的患者，其获益更大。