靶向药物研究新突破：让肿瘤细胞“原地爆炸”

21世纪的抗癌策略研发已经逐渐迈向靶向治疗的时代。迄今为止，很多靶向药物在临床肿瘤治疗上占据重要地位，让很多通过传统化疗、放疗控制不了的病情被很好控制，甚至出现很多堪称奇迹的治疗效果。

面对著名的“不可成药”靶点——MYC，宾夕法尼大学的研究人员发现一种新的攻击途径，可以让癌细胞自我毁灭。

这一实验成果于2019年7月1日发布在《Nature》子刊Nature Cell Biology 并受到医学界的广发关注，新途径的出现可能为癌症治疗甚至治愈提供新的策略。我们一起来看看这次的试验。

图片来源：www.nature.com

众所周知，癌症与多基因的异常表达相关，原癌基因MYC是一种控制正常细胞生长的基因，但当它在癌症中发生突变或扩增时，会引发连锁反应，帮助肿瘤不受控制地生长、增殖甚至侵袭。

而靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。

这也是为什么要研究针对MYC作为靶点研究新药的原因。然而在针对MYC为靶点的新药研究中，直接靶向MYC蛋白的药物极难研发，MYC就很无奈的被归为“不可成药”靶点。

MYC通过两条通路来激活ATF4（图片来源：www.nature.com)

研究人员试图用间接对抗的方法通过靶向MYC下游分子来阻止肿瘤的生长，Constantinos Koumenis博士和他的团队成功的做到了。他们发现激酶PERK激活ATF4（活化转录因子4）是MYC活化后的一条关键下游通路。

一开始他们试图用抑制剂阻断PERK，但其后发现阻断PERK后，MYC会绕道另一条通路影响ATF4。基于这一点，他们直接开始靶向ATF4的尝试，在其后的细胞试验和小鼠模型试验中，他们的尝试取得很好的效果。          

研究人员在人类大肠癌肿瘤细胞系中检验了敲除ATF4的后果。结果表明：ATF4表达降低后，MYC的活化造成蛋白质在肿瘤细胞内不断堆积，代谢压力激增。最终，肿瘤细胞死于内部应激过强。

在淋巴瘤小鼠模型中，研究团队进一步检验了通过阻断MYC-ATF4通路进行治疗的可行性。在敲除ATF4基因后，MYC驱动的肿瘤停止生长。相比对照组，小鼠的无瘤生存期和总生存期都得到了显著延长！

淋巴瘤小鼠的无瘤生存期和总生存期（图片来源：www.nature.com)

当然除了与淋巴瘤和大肠癌之外，MYC还与很多肿瘤相关，例如卵巢癌、鼻咽癌等。

天津医科大学曾经收集卵巢癌患者的腹水标本进行检测，结果表明上皮性卵巢癌中C-MYC基因扩增（C-MYC基因扩增是MYC基因突变的一种）的占比为70.69％。

这项数据的研究样本较少，但也给了我们一定的参考价值，证明MYC基因扩增与卵巢癌的发病相关。

我们可以期待，此次研究结果后会有新的抗癌靶向药服务于人类，期待让肿瘤细胞自杀的靶向药也可以让癌症走向治愈。

文章参考：

[1] Constantinos Koumenis,et al.ATF4 couples MYC-dependent translational activity to bioenergetic demands during tumour progression[J]. Nature Cell Biology,2019

[2]吴一飞等,原癌基因c-myc与恶性肿瘤,综述与讲座,2008

[3] 黄宇婷等,上皮性卵巢癌中c-myc基因扩增和Rbl基因缺失及临床意义,2012,20：1547-1551

封面图片来源：摄图网

责任编辑：卵巢癌互助君

人生无常，再明媚的春天，偶尔也会有云翳遮住阳光。

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