卵巢癌患者再见曙光，尼拉帕利香港获批！

近年来，卵巢癌在手术及化疗方案调整方面取得了一定进展，但最引人注目的是治疗策略的改变，即化疗后维持治疗。

最近，PARP抑制剂用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗取得了重大进展。

其中，尼拉帕利是最具代表性的药物之一。

2018年10月22日，再鼎医药宣布， 尼拉帕利（Niraparib）在香港获批，用于卵巢癌治疗，适用于含铂化疗后出现缓解的患者，作为防止病情恶化的维持治疗。

这是香港获批的唯一一个不需要进行BRCA或其他生物标志物检测，用于复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。

该产品有望于2018 年第四季度在香港正式上市。

在卵巢癌治疗领域，我们总是提及PARP 抑制剂，很多患者似懂非懂，PARP 抑制剂到底是什么呢？

要科普，还得先请出好莱坞影星安吉丽娜·茱莉。

她因为携带一个BRCA基因突变，此生之中有高达80%的可能性会得乳腺癌。

经过认真考虑，安吉丽娜决定进行双侧乳房切除手术，来预防乳腺癌。

虽然叫乳房切除，但主要切除的是乳腺，保留了乳头、乳晕、皮肤、胸壁肌肉，以便在术后进行乳房再造。

总之，这里的看点就是BRCA，如果这基因发生突变，就很糟糕！

BRCA基因突变致癌的风险，跟BRCA的功能有关。

正常的BRCA编码出来的蛋白，主要具有基因修复功能，如果细胞内基因发生了错误，BRCA蛋白就会进行修复，避免因为细胞内因为累积太多的基因错误而癌变。

而对于基因突变后产生的蛋白来说，基因修复的功能减弱了，细胞癌变的风险自然增大。

但是，上天关上一道门，也会给你打开一扇窗！因为有BRCA突变，这些患者反而获得了更好的治疗机会。

在这里，我们就说到了PARP抑制剂。

从名字上看出来，PARP抑制剂是靶向PARP的药物，而PAPR的全名是聚ADP-核糖聚合酶。

其实它叫什么不重要，没有多少人能记住这个名字，但是大家需要知道它是干什么的：PARP正常的功能也是基因修复，就像是一个修理工。

如果是为吃瓜群众修理一下坏掉的手机，那是正能量，但是这个PARP也会给癌细胞进行修理，这就不厚道了。

所以，科学家研究出来的PARP抑制剂，就是想让癌细胞的修理工干不了活，让癌细胞死光光。

不巧的是，这个PARP就是个劳模，想要让它不好好工作还真不太容易，虽然 PARP 抑制剂会打击一下它的工作效率，但癌细胞还是不容易死。

怎么办呢？

科学家发现，当癌细胞有BRCA突变，也就是其他修理工罢工的时候，PARP抑制剂的抗癌效果最好。

由于这个原因，最开始PARP抑制药物用来治疗晚期卵巢癌的时候，患者在常规化疗后病情发生恶化，都需要先做基因检查，只有携带BRCA突变的人，才能用PARP抑制剂。

尼拉帕利不是第一个PARP抑制剂药物，但是它有自己的特别之处。

尼拉帕利是第一个不管有没有BRCA突变都能用的药，适用于已经接受过常规化疗并出现缓解的患者，属于维持治疗。

证明尼拉帕利治疗效果的，是一个III期临床试验 ENGOT-OV16/NOVA。

这是一项双盲、安慰剂对照研究，共入组 553 位高级别浆液性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者都是对含铂化疗敏感的，也就是在含铂化疗后完全或部分缓解，且缓解时间超过6 个月。

等这些患者病情复发后，又再进行新一轮含铂化疗，随后进行尼拉帕利二线维持治疗，或者分入对照组作为参照。

这个研究发现，不管患者是否具有BRCA 突变，尼拉帕利治疗都能显著延长无进展生存（PFS）。

当然，有没有BRCA突变，治疗效果是不一样的。

带BRCA突变的患者，经过尼拉帕利治疗后，中位数无进展生存期从5.5个月提高到了21.0个月，疾病进展或死亡风险降低了73%；

而没有突变的患者，中位数无进展生存期也能从3.9个月提高到了9.3个月，疾病进展或死亡风险可以降低55%。

总体上来说，有突变的患者治疗效果更好，但是没有突变的效果也不错。

所以，有没有BRCA突变，那都不是问题，只要患者对化疗敏感，在化疗后病情缓解，就可以使用尼拉帕利来作为维持治疗，预防病情复发。

需要补充说明一下，铂类化疗是卵巢癌的常规治疗，很多患者对此效果都不错，只是容易复发。

然而，只有大约25%的患者有BRCA突变，如果只是带突变的人才能用这个药，那很多患者都会很失望。

所以这个尼拉帕利克服了只针对BRCA突变的患者，适用范围更广了，也给更多患者带来了希望。

真可以说是PARP抑制剂中的劳模了。

尼拉帕利还有一个优点：每天只需口服一次，而其他PARP抑制剂都需要多次服药。

尼拉帕利虽然不是第一款PARP抑制剂，但它在批准用于维持治疗后，很快就成为美国卵巢癌患者用得最多的。

最后再简单总结一下尼拉帕利的几个特点

有一个针对美国卵巢癌治疗实际真实世界的统计数据，表明尼拉帕利在上市后一年之内，迅速占据了62%的PARP抑制剂药物市场。

尼拉帕利体内半衰期长达36小时，药物的吸收利用度也很好。

所以每天只需要口服一次，尼拉帕利就能在人体内达到稳定的有效活性浓度。

大家可能听说过“葡萄柚是靶向药的杀手”这样的说法，这是因为很多药物在体内代谢，都是通过细胞色素P450系列的酶，尤其是其中的CYP3A。

而葡萄柚也会影响这个酶的活性，自然就会对很多药物的体内活性造成影响。

尼拉帕利代谢是通过羧酸酯酶（carboxylesterases） ，跟通常的这些代谢酶完全不在一个频道，跟葡萄柚毫无违和感！

当然，葡萄柚对很多患者都不是事，因为他们连葡萄柚都没听说过，更别说吃了。

但是他们可能会吃其他很多药，常见的一个例子是利福平，因为会诱导增加CYP3A活性，别的药物可能就会很快降解，而尼拉帕利仍然是一分钱一分货。

此外，正常饮食也不会影响尼拉帕利，患者根本不用纠结服药时间的问题，所以服药的依从性也特别好。

不得不感叹一下：劳模就是劳模！

尼拉帕利是第一个被批准用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，因为它的药效最先获得了III期临床试验结果的支持。

虽然II临床试验也可以用来证明疗效，但是III期和II期的含金量不是一个等级，III期在试验设计、入组测试的病人数量都有更高的标准。

所以，无论患者BRCA状态如何，有无突变，应该首选有III期临床证据的尼拉帕利，作为二线维持治疗。

尼拉帕利是通用药名，它正式的药名是Zejula®，现在在香港批准，以后将要使用的中文名是“则乐®”。

Zejula® 在美国上市成功，是TESARO公司的功劳，根据 TESARO与中国再鼎医药的战略合作协议，再鼎拥有尼拉帕利在中国的独家研发和销售权。

所以再鼎要负责则乐®在香港的获批和上市，也为将来进入中国内地市场做准备。

如今则乐®在香港获得批准，标志着再鼎医药正式进入了商业化阶段。

在中国内地，有关的临床试验正在进行。

除了力促在中国内地获得卵巢癌适应症的批准，再鼎也在投入研究，希望把它打造成可以治疗多种实体肿瘤的抗癌新药。

尼拉帕利已经来到香港，中国内地还会太远吗？

本文作者：一节生姜

参考文献：

1. Randall, L.M., et al., A Retrospective Analysis of Real-World TumorBRCA (tBRCA) Testing Trends in Ovarian Cancer (OC) Before and After PARPInhibitor Approvals. IGCS, 2018.