奥拉帕利药品介绍

卵巢癌互助君

2018-08-14 11:12:34

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奥拉帕利是一类哺乳动物PARPi。而所谓PARPi，全称是“聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）抑制剂”。

人体内的PARP酶与DNA转录、修复等密切相关，因此是肿瘤细胞维持正常功能的必要蛋白。奥拉帕利可使细胞形成PARP-DNA复合体，明显抑制PARP活性，从而导致肿瘤细胞的DNA损伤无法修复，最终走向凋亡。

奥拉帕利能够提高细胞毒作用从而提高抗肿瘤活性。尤其当患者存在BRCA基因突变的情况下，其原因在于BRCA和DNA损伤的同源重组修复有关，BRCA蛋白质缺陷则会使发生恶变的细胞非常依赖于PARP酶的作用。这给PARP抑制剂发挥作用提供了理论基础。

无论在离体实验还是小鼠移植肿瘤模型中均能发现肿瘤细胞的生长被抑制了。与铂类化疗联合应用也能明显抑制肿瘤细胞的生长。

基于一系列的临床试验研究，FDA在今年1月终于确定了奥拉帕利在卵巢癌和乳腺癌的应用场景和应用地位。

卵巢癌领域

奥拉帕利被认可用于铂类化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者的维持治疗。也就是说，如果你之前在化疗过程中明确有效，无论是肿瘤标记物还是影像学方面均有明显的降低或缩小，那么恭喜你，你有机会使用奥拉帕利并获得进一步的收益！这与我们既往了解的只能应用于存在胚系BRCA突变好像有些不同。

当然，奥拉帕利也可用于存在有害或疑似有害的胚系BRCA突变(gBRCAm)的成人晚期卵巢癌患者，但并非一线用药。患者须接受了三线或以上的化疗。此外，要选择有资质的相关基因检测产品来确证BRCA基因突变的存在。

乳腺癌领域

奥拉帕利可用于存在有害或疑似有害的胚系BRCA突变(gBRCAm)的，HER2（人表皮生长因子受体2）表达阴性的转移性乳腺癌。患者应该已接受过新辅助化疗、辅助化疗或转移状态下的化疗。对于激素受体阳性的乳腺癌患者应先接受内分泌治疗或被认为内分泌治疗无效或不适用的情况下使用奥拉帕利。选择有资质的相关基因检测产品确证BRCA基因突变的存在也是必要的。

使用方法与剂量

有患者在海外代购的过程中可能采购到了不同的剂型，目前主要有胶囊和片剂两种类型。在FDA推荐的奥拉帕利使用要求中明确指出，不同的剂型间不可按照药量比对进行互换，因为每一种制剂的剂量和生物利用度都存在差异。如奥拉帕利胶囊含量是50mg，使用时就不可以用三颗胶囊来代替一颗150mg的片剂（150mg），要严格按照胶囊的处方要求来设置服用剂量。

FDA推荐的药片剂量

通常的奥拉帕利片剂有两种含量剂型，一种是150mg，一种是100mg。FDA推荐患者可服用300毫克（150mg×2片）口服，一天两次。每天的总剂量为600mg。在饭前或饭后服用均可。

FDA推荐的使用周期

除非疾病恶化或发生了不可耐受的毒副作用，患者应持续使用奥拉帕利治疗。若出现不良反应，应考虑剂量中断或减少剂量。如果病人不慎错过了一剂奥拉帕利片的服用，应指导病人尽量按时服用下一剂。

服用方法

服用方法方面，要一整片吞下，不要咀嚼、粉碎、溶解或切成小块服用。出现不良反应时的剂量调整。为了处理贫血、呕吐等不良反应，应考虑减少剂量，严重情况下则要中断用药。

可将推荐剂量减少为每次250毫克(150毫克片 100毫克片)，每日两次，这样每日总剂量就减少为500毫克。如果需要进一步减少剂量，可将推荐剂量减少为200毫克(100毫克×2)，每日两次，这样每日服用剂量减为400毫克。

合并使用其他药物时的剂量调整

奥拉帕利在体内主要通过CYP3A4/5进行代谢的，故若同时使用CYP3A抑制剂则可能引起奥拉帕利代谢下降、血药浓度过高引起一系列毒副反应。常见的CYP3A抑制剂包括红霉素、酮康唑、克拉霉素、地尔硫卓、地拉韦啶、甲硝唑、氟西汀、硝苯地平、葡萄柚汁、环孢素等。服用奥拉帕利的同时应避免使用以上药物。如果不得不使用使用这些药物时，则需要对奥拉帕利进行减量。

肾功能不全患者的剂量调整

奥拉帕利代谢产物最终通过肾脏排泄，因此存在肾功不全患者使用奥拉帕利要格外小心。轻度度肾功能不全(肌酐清除率CLcr达到51-80 mL/min)，奥拉帕利剂量尚不需要进行调整。中度肾功能不全(肌酐清除率CLcr达到31-50 mL/min)，每日两次的口服药剂量应减少至200毫克（每日总剂量400mg）。奥拉帕利的药代动力学在严重肾功能损害或终末期肾病(肌酐清除率CLcr ≤ 30 mL/min)患者中未被评估，因此此类患者不建议使用。

严重不良反应

虽然奥拉帕利是针对性较强的靶向药，但少数病例仍旧会出现一些严重不良反应，导致用药终止，最常见的严重不良反应是骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)和肺炎。骨髓增生异常综合征与急性髓系白血病(MDS/AML)。

临床试验发现，接受奥拉帕利单药治疗的患者中少于1.5%的患者可能出现MDS/AML，这些患者几乎都有BRCA突变。虽然如此，所有出现MDS/AML的患者在使用奥拉帕利前都曾使用过破坏DNA的治疗方法，如铂类化疗或放疗。而一些患者也存在其他恶性肿瘤以及骨髓不典型增生的既往病史。因此此类严重不良反应的发生可能不是奥拉帕利单药引发的。使用奥拉帕利之前应该首先考虑患者在之前的化疗过程是否曾引发血液毒性，而且这类毒性是否已明显缓解（级别≤1），只有血液毒性明显缓解的情况下才可以使用奥拉帕利。

MDS/AML一旦发生都有致命的后果。因此，要在用药前后按月监测患者的血液学毒性，如血象、血红蛋白、红细胞体积等。Ⅱ级及以上的血液毒性一旦产生，则应中断奥拉帕利的使用，一般一周应做一次血细胞计数检测，直至恢复后再重新使用奥拉帕利。若4周后血液毒性仍未恢复之一级以下，患者则应该接受血液科医生的咨询和诊断，如做骨髓分析、血液细胞学检查等。一旦MDS/AML确诊，应马上停用奥拉帕利。

肺炎

<1%的患者在使用奥拉帕利的过程中会发生肺炎，其中少数病例具有致命的。如果患者出现呼吸困难、咳嗽、发烧等症状，或胸部影像学检查发现异常，需中断Lynparza治疗，并及时评估是否发生了肺炎。若肺炎确诊，则应停止治疗。

胚胎-胎儿毒性

奥拉帕利的作用原理及其动物实验均提示有引起胎儿致畸的可能。

因此，治疗期间或停药后6个月内应采取有效的避孕措施。

其他轻度不良反应

临床试验SOLO-2的数据显示：最常见的不良反应(≥20%)在临床试验中是贫血（22%），其余包括中性粒细胞减少（9%）、疲劳(包括衰弱，占比8%)、恶心、呕吐、中性粒细胞减少、白细胞减少、鼻咽炎、上呼吸道感染、流行性感冒、呼吸道感染、腹泻、关节痛、肌痛、味觉障碍、头痛、消化不良、食欲下降、便秘和口腔炎。

中性粒细胞减少，皮疹，咳嗽，消化不良，白细胞减少，低镁血症，头晕，血小板减少，肌酐增加，淋巴细胞减少和水肿等情况出现的几率低于20%。

可见，除贫血外，其他不良反应中的较严重者（3-4级）出现比例相对安慰剂而言变化不大。

各级别的不良反应导致45%患者治疗暂时中断，27%患者不得不接受剂量减量，11%患者不得不终止使用奥拉帕利。这些数据与安慰剂组有明显差异。

治疗期间血液检查可能出现的异常，最常见的(≥25%)实验室检查异常包括：

血红蛋白减少（83%）

红细胞容积增加（89%）

淋巴细胞减少（67%）

白细胞减少（69%）

减少绝对中性粒细胞计数减少（51%）

血清肌酐增加（44%）

血小板减少（42%）

特殊人群用药