中肿石明教授专访:有效率高达66.7%,这个三联方案将改写晚期肝癌患者命运!

肝癌互助君 肝癌互助君 2023-01-09 17:00:00291阅读

如今,免疫治疗是肿瘤治疗领域中冉冉升起的一颗新星,免疫治疗领域如火如荼的发展也使得肝癌患者赢得了更多生的希望。


从免疫单药到靶免联合用药,再到免疫联合局部治疗等,原本难治且生存率相对低的晚期肝癌的生存危机得以改变。


本期,我们特别邀请到中山大学附属肿瘤医院石明教授,一起聊一聊肝癌免疫治疗的现状与进展,让觅友们更加深度地了解免疫治疗这一抗癌手段。





肝细胞癌(HCC)是全球最常见的恶性肿瘤之一,我国是肝癌的重灾区,且大部分患者发现就已经是晚期,手术切除的机会渺茫,后续治疗面临巨大挑战。能否请您分享一下目前晚期肝癌患者的治疗现状和患者的生存情况?


由于中西方肝癌成因存在着很大的差异化,同样是晚期肝癌,两者在治疗上也有所不同。


西方主要是以系统治疗为主,也就是靶向、免疫治疗。但是在东方,比如中国、日本、台湾,在肝癌的治疗策略上往往会采用系统治疗联合局部治疗(如介入、放疗等)的治疗方式。


造成这一差异的原因主要是因为中西方国家的肝癌患者肿瘤负荷情况不太一样。


在东方,特别是中国患者的肿瘤负荷一般比较大,这时候如果单用系统治疗,可能疗效不是那么好,所以我们中国的医生喜欢把系统治疗和局部治疗联合使用。


总体而言,晚期肝癌的治疗现状比十年前有了很大的进展,患者的生存情况也有了较大的改善,平均生存时间能达到20个月左右。






问2
在免疫治疗新时代下的肝癌患者,能从免疫治疗中获得什么样的获益?您能分享下您所诊疗过的长生存期免疫治疗患者案例吗?

在免疫治疗新时代下,有一部分肝癌患者能从免疫治疗中获益,甚至有少数患者能获得非常神奇的疗效。


以前在没有免疫治疗的时候,遇到合并门脉主干侵犯的患者,不论使用什么招数,包括开刀、介入、消融等,都很难活过一年,但自从现在有了免疫治疗、靶向治疗等新技术手段之后,患者的平均生存时间已延长至20个月左右,得到了很好的获益。


当然,并不是所有患者都能从免疫治疗中获益,但总有一部分病人可以获得神奇的疗效。


我有一个病人,2019年4月时来到我的门诊,已经确诊为晚期肝癌,同时肝内多发转移、肺转移、骨转移,处于非常晚期的状态,但是她使用了两个疗程的靶向 免疫 HAIC(肝动脉灌注化疗)治疗后,肿瘤已经在缩小。后来肺转移消失,骨转移消失,肝内的病灶也消失了,到现在已经看不到活性的病灶,生存时间已经超过3年多了。


刚刚前两天还回来复查,整个病灶全部都坏死了,找不到活的癌细胞。除此之外,病人的生活质量也非常高,活得非常好。


所以,对于这一部分患者,免疫治疗可以说是让他们焕然新生。






结合您所分享的这一长生存期案例,请您为病友们简单科普下,为什么免疫治疗能够给肝癌带来长期生存获益?

简单来说,有一部分肿瘤的发生主要是和身体的T细胞免疫缺陷有关,肿瘤细胞会伪装成身体里面正常的细胞来逃避免疫细胞的供给。


而免疫治疗,特别是PD-1单抗,能够将肿瘤伪装的外衣剥掉,让正常的免疫细胞辨认它,攻击它。一句话而言,免疫治疗能够增强身体内的T细胞,攻击癌细胞,而免疫治疗的这个特殊能力能够使肿瘤患者得到更长期的生存。


但并不是所有的患者都能够有此获益,根据我们初步的数据来看,有10%-15%的患者是能从免疫治疗中受益的。






目前,肝癌免疫治疗已转变为联合治疗策略,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗是目前卫健委肝癌指南推荐的一线治疗联合方案。


从患者的生存获益方面来看,大分子的贝伐珠单抗与免疫药物的联合有哪些优势?使用贝伐珠单抗有哪些需要注意的地方?


目前,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已经被NCCN指南推荐为肝细胞患者的超一线治疗中的首选用药方案,信迪利单抗联合贝伐珠单抗也是目前卫健委肝癌指南推荐的一线治疗方案。


这种大分子的靶免联合方案与小分子的TKI联合免疫治疗方案(如仑伐替尼 PD-1抑制剂)相比,我认为,最大的优势在于它的副作用相对来说比较少,贝伐珠单抗引起的胃肠道反应、肝功能的损害相对更少。因此,使用贝伐珠单抗对于患者的生活质量影响不大,患者也能更顺利的长时间坚持用药,从而达到长期获益的目的。


但是,在使用贝伐珠单抗时,患者需要特别注意的一点是要防止出血。对于胃肠道重度静脉曲张或是合并出血倾向的患者,我们不建议使用贝伐珠单抗。


另外,若使用贝伐珠单抗后肿瘤缩小了,评估发现可以进行转化切除手术,至少需要停药6周以上才能手术。






疗效和安全性是患者用药方案考虑最重要的两个方面,患者不仅要活得久,也要活得好。

患者和家属一定要明白免疫治疗的不良反应和一般药物的不良反应有很大的不同,当出现不良反应时,需引起重视。


第一,免疫不良反应的发生时间与用药时间没有明确的因果关系。有可能患者昨天输注完PD-1药物后,今天没事,后天也没事,过了一个月,甚至两三个月后才突然出现一些相应的不良反应,比如咳嗽、气喘、皮疹等。


第二,免疫相关的不良反应一开始都表现得比较轻微,但患者不及时处理,症状可能会突然加重。所以,患者一定要在一开始出现不良反应,有一些不舒服的时候就要及时就医。


如果去大医院不方便,在当地医院就诊也是可以的,但需要告知医生使用过PD-1药物,让医生能对症判断出正确的处理办法。


第三,特别需要注意的不良反应主要是咳嗽、气短、腹泻。如果出现不明诱因的咳嗽、气喘气短,一定要马上就医,明确是否出现免疫性肺炎;如果出现多次腹泻,有可能是免疫性肠炎,也需要及时就医。


因为,如果就医不及时,免疫相关不良反应很可能会突然加重,导致严重的后果。






对于肝癌患者来说,在使用免疫治疗期间是否有什么禁忌症呢?

对于免疫治疗,其实我们一般没有什么太明确的禁忌症。


但是,有几种情况是肯定不能用的:


1、做过器官移植的患者,比如肝移植、肾移植,是一定不能使用免疫治疗的。


2、患有自身免疫性疾病的患者如红斑狼疮、白癜风等,也不建议使用免疫治疗。






免疫治疗能用多久?是否有停药的可能?什么样的情况下是可以停药呢?

其实这个问题在科学上、临床研究上还没有一个明确的答案,但从药代动力上来说,一般免疫治疗停药的标准分为2个:


第一,用满2年就可以停药了。如果用药后效果很好,肿瘤已经完全消失了,一般也是建议用满2年再停药。


第二,如果出现严重的免疫相关不良反应,也建议停药,停药后何时能再重启免疫治疗,需要在主治医生的详细评估下再确定。






当前肝癌的治疗模式已从单一的局部治疗转变为包括手术、消融、介入、靶向、免疫治疗等有机结合的多学科综合治疗。据悉,您的团队在三联方案(FOLFOX-HAIC 仑伐替尼 PD-1单抗)的探索上取得了令人瞩目的新进展,请您具体介绍下三联方案给肝癌患者带来的生存获益。

过去,对于高肿瘤负荷,尤其是具有高风险特征(如肿瘤占肝脏面积≥50%、合并有癌栓、肝外转移)肝癌患者,整体的疗效不尽如人意,患者的生存时间仅有半年左右。


为此,我们开展了以FOLFOX-HAIC方案为基础的系列研究的探索,包括FOLFOX-HAIC方案与TACE的头对头对比、FOLFOX-HAIC联合单靶或单免的研究、以及FOLFOX-HAIC联合免疫 靶向治疗的三联方案。2022年10月,我们将三联方案的研究成果发布在了国际肿瘤学知名期刊European Journal of Cancer上。


通过研究发现,通过FOLFOX-HAIC 仑伐替尼 PD-1单抗三联方案治疗后,中国高风险晚期肝细胞癌(HCC)患者的中位生存期(OS)可高达17.9个月,客观缓解率(ORR)高达66.7%(mRECIST标准评估),也就是说不论患者肿瘤有多大,癌栓多严重,我们在第一回合就有60%-70%的把握能把肿瘤打趴下。


更加令人振奋的是,有30%的患者经过三联方案能够达到大PR或是甚至CR的状态,也就是说,三联方案将这些患者的肿瘤细胞基本消灭了,接下来可以采用手术切除、消融,甚至单用药物维持的手段,让患者长期稳定。


不仅疗效上三联方案展示出很亮眼的成效,在安全性上,三联方案也同样有保障。


虽然是三种不同的治疗手段联合在一起,但毒性并不会多重叠加,因为三者的治疗原理有所不同,HAIC是局部给化疗药,仑伐替尼是抗血管生成,而PD-1单抗则是免疫治疗,达到三者相互协同增效的作用。


相对而言,三联方案的不良反应发生率要稍微高于靶免方案,但总体处于安全可控的范围内。


同时,由于我们团队与患者间有着密切的随访,在不良反应的管理上比较及时,患者没有出现特别严重的不良反应事件。许多患者因为肿瘤得到了快速控制后,整体的生活质量也得到了显著提升,这也使患者的治疗依从性更好。


不过,三联方案并不是适用于所有肝癌患者,针对于肿瘤比较大、癌栓严重、甚至合并肝外转移这种危险程度高的患者,才适合使用三联方案;但如果确诊的患者并没有达到这么严重的情况,是否需要一开始便使用三联方案,仍然值得商榷。


在三联方案取得良好疗效的同时,我们也面临着一个最大的障碍,即耐药问题,在治疗的第一回合我们有六七成把握将肿瘤“制服”,但癌细胞还有可能会站起来,出现了耐药的第二回合治疗应该如何应对,这将是我们团队后续需要重点攻克的难题。






近几年来,肝癌的治疗模式有了飞速发展,免疫联合治疗也成为了肝癌的热门,并为晚期肝癌患者带来了很大的生存获益。


您认为,未来肝癌的治疗发展还将会有哪些方面的突破?免疫联合治疗是否会有进一步的探索?


未来,肝癌的治疗发展一定会更加精细化,深度了解肝癌患者的发病因素,再对症下药,而不再是“万金油”式地使用同一种招式。


根据现有的研究发现,肝癌的病因可能包括免疫缺陷、驱动基因的改变、遗传学的改变等等,针对于不同的病因,具体的治疗方式也是不一样的。


因而,未来肝癌的治疗很重要的一部分就是彻底搞明白不同患者的发病原因,这样才能对症下药,使患者获得更好的疗效。


而在免疫联合治疗领域,也将会有进一步探索,包括哪些患者能从免疫治疗中获益,哪些患者更应该使用免疫的联合治疗,哪些患者只需单用免疫药物,哪些患者可能要用双靶点或多靶点的药物,这些都将是未来需要进一步探索的问题。





在访谈最后,您还有什么话要特别嘱咐肝癌患者的吗?


我觉得特别要强调的一点,是要规范化治疗,规范的治疗不仅能给患者带来更长的生存,提高患者的生活质量,还能节省医疗的费用。


很多患者不敢去大医院看病,唯恐大医院看病花费会更多,实际上,越是大医院,规范治疗越是做得更好。


规范治疗首先是用药选择的规范化,我们会首选医保范围内的药物,比如现在信迪利单抗联合贝伐珠单抗两个药物都能报销,报销后患者一个疗程只需自费一千多元,这样规范性的治疗让患者省钱的同时,也能更长期地治疗。


另外,患者看病时不要太着急,有些患者总害怕去大医院,认为要排队好几天才能看上病,害怕这几天里就会发生变故。实际上,即便是晚期肝癌,也不会在几天时间出现特别显著地变化。反而是,如果患者一开始的治疗方案不够规范,在治疗一段时间后才发现问题,就很难重新调整新的策略。


总之,患者看病不要求快,而是应当求准确,求规范。





内容制作

封面图片:觅健

责任编辑:觅健科普君

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2023-01-26 14:01:56
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