肝癌系统治疗联合局部治疗

孟志强教授：目前中晚期肝癌系统治疗现状如何？随着新药不断涌现，肝癌临床治疗格局正在发生哪些变化？现今免疫治疗的应用呈现怎样的趋势？

金龙教授：目前中晚期肝癌可用的治疗药物越来越多，肿瘤控制效果也越来越好，而联合治疗业已成为趋势，诸如阿替利珠单抗 贝伐珠单抗（T A）等各种联合方案确实带来了意想不到的疗效。面对不断涌现的新药和新的联合方案，应对用药时机、不良反应预防和处理进行深入探索，同时不同的全身治疗药物和我们局部治疗药物，怎么很好地联合，最重要的是时机的把握，要每个病人具体化，个体化地来看待这个问题并根据患者的具体情况做好个体化联合治疗，将复杂的事情简单化。

杨正强教授：如今肝癌分层愈加细致，新研发的药物越来越多，这为中晚期肝癌治疗带来了新的契机与希望。当前的治疗策略为中期肝癌以局部治疗为主加系统治疗，而晚期肝癌则是在系统治疗基础上联合局部治疗。免疫治疗在各大瘤种中已占据中心地位，但需注意在联合治疗时勿要过度治疗，选择合适的患者用合适的药是未来一大研究方向。

孟志强教授：系统治疗方面，免疫治疗单打独斗有效率有限，趋向于不同治疗方法之间的联合应用，如双免疫、免疫 化疗、免疫 靶向。在抗肿瘤治疗作用机制上，不同联合方案是如何起到1 1＞2效果的？

胡鸿涛教授：免疫单药治疗有效率确实有限，要想起到更好的治疗效果，一是让肿瘤抗原进行释放，二是改变肿瘤微环境，促进T细胞的浸润。因此，无论是化疗、放疗或局部介入治疗，主要目的之一就是刺激肿瘤坏死，激发抗原释放。而如何让激活的T细胞浸润至肿瘤当中便又牵涉到肿瘤血管正常化的问题，而通过贝伐珠单抗、TKI等药物可抑制VEGF增生，促进激活的T细胞浸润至肿瘤中。

孟志强教授：T A方案是肝癌联合治疗中第一个取得疗效并获得适应证的方案，彼时有效率结果报道令人激动非常，如今可供选择的联合方案越来越多，但也带来了不多困惑，要不要联合、怎样联合?并非所有患者都一定有效，也可能带来更多副作用或是更大的经济负担。因此联合需根据患者的不同情况进行区分，选择在机制上具有协同作用的联合方式。

孟志强教授：以免疫治疗为基础的系统治疗联合局部治疗为肝癌治疗未来方向之一，系列研究正在积极开展中。目前常用的联合模式有哪些？您一般会选择哪些人群（晚期/转化）进行免疫联合局部治疗？在如何选择最合适的免疫方案或局部治疗手段方面，您有哪些应用经验分享？这些方案的临床实际疗效如何？

金龙教授：晚期肝癌与中期肝癌在治疗策略选择上略有不同，例如中期肝癌侧重以局部治疗为主再联合免疫治疗。局部治疗安全控制相对简单，而全身治疗的机制则相对复杂。临床医生在临床实践中还要从患者的依从性，经济情况，全身状态包括肝功能、免疫状态等进行个体化选择，方可取得较好的疗效。

杨正强教授：联合治疗的顺序、时机非常重要。转化治疗的目的不完全是为了手术切除，也可能转化为局部治疗，如根治性消融治疗或根治性TACE等，也是一种治疗策略。转化治疗追求的目标是“cancer free”（无瘤生存）、“drug free”(无需用药)。将肝癌的分层不断细化，才能为不同的患者选择适合其自身的个体化诊疗方案。

胡鸿涛教授：依据人群细化分层个体化治疗是中晚期肝癌保证疗效的一个方法。关于联合治疗原则可归纳为“三好一除外”，一除外即除外根治性治疗，例如已经进行了根治性治疗，如果没有任何证据证明会复发，也非高危复发人群，就可以不用。如果患者适合免疫治疗应该早用而不是晚用。在选择免疫联合局部治疗时还需关注肝毒性等副作用的问题。

周卫忠教授：对于巨块型肝癌或肝内多发弥漫性的肝癌，传统的TACE治疗疗效确实受到一定限制，但通过介入栓塞再结合靶免联合治疗以后，有部分患者病灶控制良好，在肿瘤缩小之后还可进行手术切除，至少实现短期的无瘤生存。关于靶免药物的选择，可根据指南推荐、我国的国情、药物可及性等进行选择。如果经济条件较好，建议选择T A方案，其在国内外指南中均被作为一线优选方案。

孟志强教授：当前肝癌联合方案可谓五花八门，但如何进行联合却无人告知答案，即便是指南也不能完全清楚告知。例如，一线系统治疗中索拉非尼与T A均是推荐选择，但在现有模式下毫无疑问没人会选择索拉非尼，其已成为过去式。目前存在的一大问题是将最好的方案提前使用还是循序渐进？这尚无肯定答案。窃以为如果肿瘤负荷非常大，已经到了晚期则不允许试错，此时必须立即应用最高效的方案，如T A或其他方案；如果肿瘤负荷较小，在介入治疗把握较大时，或可联合起效快的靶向药物，如需获得更为稳定的长期疗效，还可加上免疫治疗；如果治疗失败，可以再行联合治疗。

孟志强教授：除了疗效，安全性也严重影响用药选择，是联合免疫治疗成败的关键。从现有研究数据和您的经验出发，平衡疗效和安全性基础上，您会优先选择哪种免疫联合局部治疗方案？

杨正强教授：在不同联合方案的使用上还需对患者进行分层，例如中期肝癌患者可以不必着急使用免疫治疗，可先使用局部治疗加靶向治疗；如果是晚期肝癌患者，则可考虑局部治疗联合靶、免治疗。在不良反应上需警惕“暗箭伤人”，例如肾功能损害的表现较为隐匿，可能单纯表现为泡沫尿，易被忽视。免疫治疗相关不良反应“来得快，去得也快”，及时发现及时处理很快就可缓解；分子靶向药物的不良反应出现时间则相对缓慢一些。需重视患者基线状态的评估，将安全性放在首位，根据患者的经济条件、身体状态为其选择合适的方案。

周卫忠教授：近来使用免疫治疗药物的患者数量增长很快，但在实际应用中我并未遇见较为严重的免疫治疗相关不良反应，换言之，免疫治疗的整体安全性相对较高。

孟志强教授：安全性较疗效更重要毋庸置疑，倘若药物毒性太大必会对临床治疗带来诸多麻烦。T A方案作为最先上市的联合治疗方案，其安全性整体可控。在杀灭肿瘤细胞的同时，保护患者的肝功能和体力，这也是治疗当中的重要环节。

孟志强教授：对肝癌系统治疗联合局部治疗未来的探索方向和发展趋势您有怎样的理解？

唐喆教授：联合治疗已经成为今后肝癌治疗的一大趋势。如何选择联合治疗，以及开始联合治疗的时机，可根据患者的疾病分期和整体情况综合考虑。首次治疗时，可联合应用系统治疗实现快速缩瘤，为转化治疗带来可能；倘若肿瘤缩小明显，可跟进局部治疗；如果肿瘤有缩小，但效果没有达到预期，局部治疗比如TACE、HAIC也要马上跟进。对于存在肿瘤异质性的患者，晚期首诊考虑全身治疗，已经过多次治疗的患者可开展多学科讨论（MDT）集思广益，制定最佳治疗方案。

金龙教授：对于肿瘤治疗的美好愿景是实现治愈，但在现阶段能够早发现、早治疗可以说是治愈肿瘤最有前景的一个方向。就治疗手段来说，如果能从机制上彻底治愈肿瘤，内科治疗是未来最有前景的方向。就目前而言，全身治疗多用于中晚期肿瘤，未来是否可以将系统治疗的关口前移进行更多探索，这也是值得研究的方向。

杨正强教授：联合治疗的应用时机、用药顺序、作用机制等都是值得探索的方向。例如，免疫治疗在获得响应时，肿瘤内的免疫微环境由“冷”变“热”，其中转化的机制是什么？当TACE或者HAIC中的化疗药物对骨髓造血功能抑制，白细胞、血小板下降，是否会对免疫治疗造成影响？诸如此类，还需要进行更多的临床研究为临床治疗提供支撑依据。

胡鸿涛教授：就目前数据而言，对于中晚期不可切除肝癌局部治疗的有效率高于靶免联合治疗。倘若患者需要用药靶向或免疫治疗，应尽早应用，勿要等到患者体能状态很差时应用。对于生物标志物的探索及优势人群的筛选，还需进一步研究，以细化人群分层，最终实现个体化治疗目的。面对诸多选择，个人经验亦发挥着重要作用。

周卫忠教授：肿瘤大小与数目是中晚期肝癌治疗的重要评价指标。如果肿瘤数目较多或肿瘤负荷较大，可积极使用靶免治疗。就用药顺序而言，未来或可探索对使用T A方案的患者在TACE治疗前先使用贝伐珠单抗。找寻适合肝癌的生物探针或标志物，对优势人群进行筛选，对临床诊疗大有裨益，目前这些尚处探索阶段。

孟志强教授：免疫治疗在取得疗效的同时，亦有很多治疗失败的人群。就机制而言，有些患者确属先天性耐药。如何将这部分患者挑选出来，需要生物标志物的探索。近年我们也进行了相关探索，以期将生物标志物检测进行简化，避免不必要的穿刺，并能有效预测免疫治疗疗效，让对免疫治疗效果不好的患者直接放弃而选择其他治疗方案。