肿瘤免疫治疗药效不好？可能是你的用药时间不对！

俗话说得好，早起的鸟儿有虫吃。

可你知道吗？在咱们进行肿瘤免疫治疗时，注射PD-1的时间也得“贪早”哩！

如果说肿瘤治疗是一场江湖大乱斗，那么当武林各界纷纷败下阵时，免疫治疗便如同那腾空出世的世外高人，以一支PD-1抑制剂吹响冲锋的号角，沉睡多年的免疫系统大军被瞬间唤醒，宛如一支训练有素的队伍，以迅雷不及掩耳之势撕毁癌细胞的伪装，擒拿其小命，还江湖太平。

然而，这位神秘的世外高人却有个非常致命的弱点，那就是：必须早起！

2021年11月12日，一项由美国埃默里大学温希普癌症研究所(Winship Cancer Institute)对晚期黑色素瘤患者在接受免疫治疗分析时首次发现并发表在《柳叶刀·肿瘤学》上的新研究表明，免疫治疗的抑制剂疗效与人体生物钟和昼夜节律有着明确的相关性。

研究显示，对于接受PD-1抑制剂或CTLA-4抑制剂单药/联合治疗的晚期黑色素瘤患者，早上用药效果明显优于晚上，并且PD-1抑制剂可能最好要在下午4点半前注射^[1]。相比于治疗期间80%以上的药量都在4点半前注射的患者，20%以上的药量在下午4点半后注射的患者，死亡风险增加了1.04倍！

这项由美国埃默里大学团队发起的研究，调取了299名2012至2020年间，在美国特定三级癌症中心接受Y药（伊匹木单抗）、O药（纳武利尤单抗）、K药（帕博利珠单抗），以及以这些免疫药物为基础的联合治疗，并且至少接受过4剂次免疫治疗的IV期黑色素瘤成人患者。

以16:30为界（16:30是根据免疫昼夜节律相关研究得出的时间点，代表晚上的开始），研究者将这299名患者分为两组进行调查分析：

• 夜晚注射组：16:30后输注ICIs（免疫检查点抑制剂）≥20%，共计74人；

• 白天注射组：16:30后输注ICIs（免疫检查点抑制剂）＜20%，即16:30前输注ICIs≥80%，共计225人；

结果显示，在这299名患者中，若在下午16:30后增加20%的免疫检查点抑制剂输注，患者的死亡风险就会增加31%（HR 1.31，95%CI：1.00~1.71；P=0.046）。

为了进一步进行倾向性评分匹配（PSM），研究者从这两组患者中各挑选出了73名基本特征相似的患者再次对注射时间与生存情况之间的关系进行分析，结果显示：

（匹配患者的总生存K-M曲线）

对于这样惊人的研究结果，研究者们在讨论其产生的原因时指出，生物钟对人体免疫系统的调节与影响或许正是导致免疫治疗效果差异如此之大的主要原因。

那么这生物钟与免疫系统又是何方神圣，竟有如此大的威力呢？

“日出而作，日落而息”这是古人们几千年来流传下来的生活智慧，同样也是大自然赋予我们遵循的生活规律，时间也由此在我们的体内形成了一套特定的“生物钟”，不断影响着我们内在的生理活动，在这其中就包括了我们的免疫系统。

而前文之所以说免疫治疗这位世外高人必须“早起”的原因也正是因为由他发号施令的这批免疫系统大军还有个名叫“生物钟”的妈妈。这个妈妈向来遵守规律但也心疼孩子，所以她也同样要求她的孩子们早睡早起并且必须准点上下班！

2021年10月18日，瑞士日内瓦大学 (UNIGE) 和德国路德维希马克西米利安大学 (LMU) 的研究人员通过破译免疫反应背后的细胞迁移机制并将其发表在《Nature Immunology》的研究结果显示^[2]，免疫系统的激活是根据我们的生物钟进行调节的，在即将开始活动前的休息阶段，免疫功能达到最高。也就是说，对人类而言，在清晨将要进行一天活动之前，即早晨8点左右，免疫功能最强。

（右图为人类的免疫变化）

也正因为如此，我们在白天接种疫苗所产生的免疫力效果会优于在晚上接种，老年人在早上接种流感疫苗也会比在下午接种疫苗产生更高的抗体反应^[3]，并且在今年8月由中山大学副校长、中山大学附属第一医院内分泌科学科带头人肖海鹏教授及其团队发表在Cell Research的一项研究中同样证明，相比于下午接种新冠疫苗，在上午接种可以获得更强的保护性免疫反应^[4]。

所以要么说这位“生物钟”妈妈厉害呢，在她的管理下这批免疫系统大军也成了咱们体内最倔强的打工人，当我们还在为了点加班费当牛做马时，人家早就溜之大吉啦，就更别指望对他们吹捧996、007是福报了，因为他们根本就不吃这一套！

一项由美国德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的研究团队发表在Cell上的研究同样显示^[5]，免疫系统并非“时刻准备着”，而上床睡觉前的时间也是身体抵抗感染最差的时间。还有研究发现，如果强行打乱生物钟，则会阻碍人体的自然免疫防御，改变肿瘤微环境，促使肿瘤生长^[6]。

如果你在该睡觉的时候硬要熬夜吃夜宵，那你便更容易受到感染，毕竟咱们的免疫系统大军可不会陪你熬，他们早就下班啦！

当然了，不论是单拎出人体生物钟、免疫系统还是免疫治疗中的哪一个来说都是一个较为新型且庞大的医学课题，其中还有许多未知的因素需要我们不断地去探索与发现。

就免疫治疗的注射时间问题而言，晚期黑色素瘤的免疫治疗时间与死亡风险间的关系是目前首个也是唯一一个关于免疫治疗中昼夜节律的研究，其间肯定仍存在一定的局限性，不同的人体特性、不同的地理位置甚至不同的肿瘤之间是否可能存在一定的差异，从而对免疫治疗的疗效产生不同的影响？相信在不久的将来会有人为我们做出回答。

但不论如何，研究者们还是建议在进行晚期黑色素瘤的免疫治疗时，应考虑尽量安排在下午16：30前进行药物的输注。而对于其他肿瘤患者在进行免疫治疗时，不妨尝试将用药时间安排在白天，也许会有更好的疗效呢。