免疫治疗那么贵，起效后停药可行吗？
1536阅读 但或许，一切还没有糟糕到电影《我不是药神》里“拿钱换命”的地步。
天价“神药”，在接受慈善赠药的情况下，每年治疗费用仍逾10万。然而好在，免疫治疗的一大特色是疗效持久，一旦起效，可长期维持，这一点和靶向药非常不同。
如果，免疫治疗能在有限次的治疗后停药而维持疗效，能让多少本不曾考虑免疫治疗的家庭，重新审视这个“高高在上”的“神药”呢？
和靶向疗法或化疗相比，PD-1/PD-L1免疫抑制剂并不是直接杀伤癌细胞，而是让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。
既然是依靠免疫系统，那免疫系统就有一个特点：记忆能力。在清除癌细胞的同时，一部分免疫细胞会对这些癌细胞产生记忆，这对于杀灭残余癌细胞、防止复发、实现长期生存非常重要。
以至于很多癌友用药起效后可以长期存活，一大半可以长期生存，甚至达到5年、10年不进展/不复发的“临床治愈”状态[1-2]，把癌症变成慢性病。
在实际临床应用中，对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持的平均时间较长，部分癌友甚至维持了5年、10年，改变了癌症治疗格局。
我们都知道像手术、化疗等这些治疗手段都是立竿见影的效果，那么PD-1/PD-L1免疫抑制剂又要多久可以起效呢？
法国的Aurélien Marabelle教授给出了答案。其主导了一项大型回顾性研究[3]，共纳入262名患者，其中93%是晚期实体瘤患者。有156名患者接受的是PD-1抗癌药治疗（K药129名、O药27名），另外106名患者接受的是PD-L1抗癌药治疗（T药47名，I药59名）。
研究结果发现，262名患者中，76名患者肿瘤明显缩小（包括55名患者肿瘤明显缩小，21名患者肿瘤完全消失），客观有效率（ORR）是29%。
在76名有效的患者中，有28名患者是在治疗3个月之后，才开始见到疗效的。21名肿瘤完全消失的患者，只有3名患者的肿瘤是在3个月内就完全消失的，绝大多数患者都是在相当长一段时间里，肿瘤慢慢缩小，直到完全消失。
这表明，免疫治疗起效比较慢，很多患者要3个月之后才开始见效。所以使用PD-1/PD-L1免疫治疗的患者，一定要有足够的耐心，千万不能过早停药。
那么问题又来了，对于免疫治疗起效后，多久可以停药呢？有的癌友治疗效果很好，3个月内就完全消失了，是不是就可以停药了呢？
下面我们来看看研究数据怎么说。Checkmate153研究[4]共纳入1775例晚期NSCLC患者，在应用纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗以后，218例有效患者继续分为两组，A组111例为持续用药组，B组107例为中断用药组，研究结果显示持续用药组的PFS（无进展生存期）、OS（总生存期）率明显高于中断组（69%vs40%，88%vs81%）。
需要说明的是，关于PD-1停药的问题由于相关研究非常少，仍处在探索阶段，因此还没有确切的停药指标。
目前来看，PD-1/PD-L1免疫治疗一旦起效，不建议随意停药。
国内外的指南推荐：一旦PD-1/PD-L1抑制剂起效，使用时间是2年；而根治性治疗（如手术、同步放化疗等）之后，PD-1/PD-L1作为辅助治疗时，使用时间是1年。
然而，因为各种原因被迫停药的患者也无需给自己太大的心理压力。从仅有的研究数据来看，停药后疗效并不是”从1到0“的变化。
虽然免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）的总体发生率较低，但有些irAEs可导致严重后果。
大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎等，以致无法持续用药。
越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药，似乎不影响疗效。这可能与出现不良反应的患者治疗效果会更好有关。
Checkmate 069试验中因不良反应而停药的患者中，66%的患者停药后仍在持续获益，其中肿瘤的完全缓解率为20%，部分缓解率为46%，病情稳定者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。
小规模的回顾性数据显示，对于原先对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的癌友，提前停药后，如果出现癌症复发，70%-80%的病友重新用回原来的PD-1/PD-L1抑制剂依然有效。
所以，对于不管是什么原因停药的患者，如果停药后出现复发，推荐继续使用原来的PD-1/PD-L1抑制剂，不推荐换成另一种PD-1/PD-L1抑制剂。
随着越来越多的PD-1/PD-L1抑制剂涌入临床应用，想必大家已经眼花缭乱，但是各位癌友们一定要根据自己的身体状态、经济情况、基因表达情况等综合选择用药。一旦选择了就要坚持用满疗程，切不可轻言停药！
参考文献：
1.Garon E et al., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study, Journal of Clinical Oncology, 2019.6.2.
2.Luis Paz-Ares et al., Pembrolizuab plus Chemotherapy in Metastatic Squamous NSCLC: Final Analysis and Progression After the Next Line of Therapy (PFS2)in KEYNOTE-407 ESMO, 2019.
3.Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):946-956.
4.Milestone Analysesof Immune Checkpoint Inhibitors, Targeted Therapy and Conventional Therapy inMetastatic Non-Small Cell Lung Cancer Trials. A Meta-Analysis. JAMA Oncol. 2017 Jun 15.
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牛笨笨
