铂耐药！耐多药！有哪些应对措施

卵巢癌的易复发、化疗易耐药问题一直是医生和患者们的心头大患。据统计，90%的III-IV期卵巢癌患者最终会发展为多药耐药(multidrug resistance, MDR)。是什么原因导致耐药，耐药后我们又该如何应对？

卵巢癌耐药整体来说被分为两大类，即内源性耐药和获得性耐药。内源性耐药又称原发性耐药，即未接触药物时已经存在了。相反，获得性耐药指接触药物后产生的耐药。

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不仅如此，患者对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时，对与其结构和功能类似的药物也会产生交叉耐药性，比如顺铂耐药的同时就会与卡铂交叉耐药。

更有接触某种化疗药物而产生耐药的细胞株，对其他结构上无关、作用机制不同的药物也产生耐药，激发出广谱耐药的多药耐药性（Multidrug Resistance, MDR）现象，这也是许多卵巢癌患者化疗效果不佳或化疗失败的主要原因。

为什么会耐药？

首先说发生耐药的原因，可以简单分为细胞因素和非细胞因素。简单来说就是肿瘤细胞自身原因不吸收化疗药物或其它原因让化疗药物不能到达肿瘤细胞发生作用。

细胞因素主要包括细胞内化疗药物外排增加、细胞凋亡异常、自噬异常、信号传导通路障碍等。

① 细胞内药物外排增加

细胞内药物外排增加是肿瘤细胞内有效药物浓度降低的主要原因之一，化疗药物大部分不能在肿瘤细胞内停留，所以化疗药物在细胞内达不到致死剂量，对它们的杀伤力减弱或消失，所以出现了耐药。

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② 细胞凋亡异常

肿瘤细胞凋亡是大多数化疗药物作用的共同途径，化疗药物的毒性主要是触发了肿瘤细胞程序化死亡通路。所以，促凋亡和抗凋亡途径失控就是治疗药物产生和维持耐药的关键因素，也是参与卵巢癌多药耐药的重要机制之一。

举个例子，化疗药物与肿瘤细胞的关系就好像用火把水蒸发干。打药时就是往火堆里加柴，只要柴火加到足够多，上面的水（肿瘤细胞）就能蒸发（凋亡）。而当锅不导热时（抗凋亡），即使火烧得再大也很难把水蒸发。

③ 自噬异常

自噬是生物体用来克服各种应激状态的一种生存机制，作为细胞生存的途径，可被各种因素（如缺氧、生长因子缺乏和接触治疗药物）激活，从而满足细胞自身代谢和某些细胞器更新的能量需求。可以称之为细胞的自我防御系统。

简单来说，当人体细胞出现危机时，自噬就会被激发出来保护细胞，它就像城墙一样，抵挡一切外来人员。

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而肿瘤细胞也有这种防御系统，自噬增强使药物无法接近肿瘤细胞中的靶点或被迅速灭活，引起细胞内药物的有效浓度降低。

④ 信号转导通路异常

还有一个原因就是信号转导通路异常。细胞内的通讯没有我们发达，它们的通讯像寄信一样，需要依靠一个位点、一个位点的转告。而当化疗药物进入细胞中，引发肿瘤细胞的自杀时，这个消息就在转告途中被中断，使真正能让控制自杀的位点没有收到这个命令，从而没有肿瘤细胞的死亡发生。

非细胞因素主要有较高的肿瘤组织间隙液压(IFP)、缺氧以及细胞外较低的pH等。这些原因使化疗药物无法通过输液等方式进入肿瘤细胞，或是在血液运输时被流失。

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遗憾的是，即使我们对化疗耐药原因有一定程度的认识，但临床上，尚未能完美的解决化疗耐药问题。

如何应对耐药？

卵巢癌耐药后可以选择以下方式继续治疗。

①  换药

拓扑替康是很多卵巢癌患者耐药后的非铂类单药化疗的首选，尤其是针对顺铂耐药的患者。研究发现，40％的患者对拓扑替康治疗敏感。使用拓普替康治疗卵巢癌中期患者(其中81%患者顺铂耐药)，1个疗程后的总反应率为13.7％，其中顺铂耐药者为 12. 4％。

依托泊苷对顺铂耐药肿瘤也具有良好的疗效。有研究报道，每日口服依托泊苷(50～60 mg/m2)，连续3周，隔1个月重复1次，对顺铂耐药卵巢癌的有效率为26. 8%，中位生存期为10. 7 个月。

部分中药对于铂类耐药肿瘤有一定的增敏作用，能够改善肿瘤微环境，控制肿瘤复发、耐药。例如，睡莲科植物提炼物甲基莲心碱与顺铂联合使用，可使卵巢癌顺铂耐药株SKOV3/DDP细胞的半数抑制量 ( IC50) 降低，即敏感性提高。还有研究发现，姜黄素可能有效逆转卵巢癌等多种肿瘤耐药细胞耐药性。

在性激素治疗方面，近几年也取得了突破性进展。在体外试验中，甲羟孕酮在一定程度上能减低卵巢癌细胞对顺铂的耐药性。甲羟孕酮对于SKOV3/DDP 细胞耐药有较为明显的改善作用，且在特殊浓度的甲羟孕酮作用下，SKOV3/DDP 细胞增殖受到不同程度的抑制，此抑制呈剂量依赖性。

免疫治疗被看成最有希望成为治疗肿瘤的继手术、化疗、靶向治疗的第4种有效方法。改良后的CAR－T技术称为嵌合体内分泌受体表达T 细胞，T细胞被修饰后表达FSH，能与 FSHR 结合，从而进行靶向杀伤卵巢肿瘤细胞而不产生不良反应。目前该技术在小鼠卵巢癌模型上已得到验证，希望在不久的将来 此项技术能应用于临床，造福于卵巢癌患者。

对20例铂类耐药性卵巢癌患者采用抗PD－1抗体药物nivolumab治疗12个月，结果发现nivolumab具有良好的安全性和有效性，nivolumab有望成为治疗卵巢癌尤其是耐药性卵巢癌的药物。

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②  延长无铂间期