2020年8月4日，暨南大学和美国德州大学MD安德森癌症中心的研究团队，在美国癌症学会杂志《Clinical Cancer Research》上发表了全球第一个应用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床研究数据。
他们发现，二甲双胍使肿瘤微环境向着抗癌的方向变化，肿瘤中杀伤性T细胞的比例增加了！这意味着二甲双胍或许有增强人体自身抗肿瘤能力的作用，如果和PD-1/PD-L1单抗等免疫治疗药物联用，或许能增强疗效！这并不是二甲双胍第一次被发现具有抗肿瘤作用的研究。2019年3月，《Nature》杂志报道了二甲双胍和血红素联用，可以有效抑制三阴乳腺癌的生长；2019年9月，《JAMA Oncology》杂志上报道了第一项评估二甲双胍与靶向药联用可以显著提高肺癌患者的生存期；而在2020年3月份，一项新的研究成果表明二甲双胍可以通过作用于2型糖尿病与HCC之间的基因靶点，进而起到抗HCC的作用。
随着对肿瘤认识的不断深入，人们逐渐知道，肿瘤并不是“在身体里以肿块的形式均匀生长”，而是以复杂组织的形式存在。也就是说，肿瘤里并不只是癌细胞，而是各种细胞混在一块，有血管，有细胞外基质，还有树突细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、巨噬细胞、T细胞和B细胞等等各种免疫细胞，更类似于一种器官。所有这些因素共同构成了肿瘤细胞所处在的细胞环境，称为“肿瘤微环境”，你也可以理解为肿瘤细胞所躲藏的“碉堡”。肿瘤微环境极大影响了肿瘤的发生、发展、转移、治疗效果。
- 首先，肿瘤微环境为癌细胞提供了“藏身之所”，在这个环境中，人体的免疫功能被极大限制，肿瘤得以“休养生息”，最终发展壮大。
- 其次，肿瘤微环境中的血管宛如癌细胞逃逸转移的“高速公路”，抗血管生成药物正是针对这部分血管而起到抗癌作用。
- 并且，肿瘤微环境的细胞构成还会影响免疫治疗的疗效。有些肝癌患者之所以免疫治疗疗效不好，就是因为他们的肿瘤微环境中杀伤性T细胞很少。因此即使PD-L1表达高，免疫治疗也无法调动足够的杀伤性T细胞杀伤肿瘤，导致免疫治疗效果差。
肿瘤微环境如此重要，但目前的抗癌治疗却鲜有针对肿瘤微环境的治疗手段，最常见的抗血管生成治疗也仅仅是针对肿瘤微环境中的血管。二甲双胍正好填补了这个空白。近些年来已经有不少基础研究表明，二甲双胍对肿瘤微环境有一定的影响，甚至可以部分激活免疫。
本次的研究中，研究人员从汕头大学医学院附属肿瘤医院招募了128位诊断为食管鳞癌的患者，分配到二甲双胍组和安慰剂对照组，两组患者的平均服药时间为10天左右。最终，从肿瘤微环境总体上看，二甲双胍治疗组45%的患者治疗后肿瘤微环境向着抗癌的方向发展，而安慰剂组仅有8%。具体来看，低剂量二甲双胍治疗后，肿瘤中杀伤性T细胞的数量显著增加，肿瘤抑制性巨噬细胞显著增加，而肿瘤促进性巨噬细胞的占比则下降了。基于以上研究成果，研究人员认为，低剂量二甲双胍或许可以激活食管鳞癌的肿瘤微环境，有望用于食管鳞癌的治疗方案中。
近年来，二甲双胍不断刷爆朋友圈，目前发现的可能功效包括但不限于：防癌抗癌、延缓衰老、减肥、保护心血管、逆转肺纤维化、减少糖皮质激素不良反应、降低流产早产风险等等。很多人对此将信将疑，“不会是什么药厂的虚假宣传广告吧”?其实，完全没必要担心。这是因为二甲双胍作为一个用了几十年的老药，早已经过了专利保护期，国产二甲双胍的牌子多得数都数不过来。作为一种“一片不到一块钱”的平价药，正是因为“无利可图”，二甲双胍的很多研究才一直停滞不前，毕竟无论是开展研究，还是扩展适应症都是需要钱的。那么，如果二甲双胍真的那么“神”，为什么医生不直接在处方里开这个药呢？原因很简单，医生首先要保证的是“不犯错”而不是“最有希望”，让患者服用二甲双胍目前来说，“可以，但没必要”。事实上，二甲双胍最火的时候，很多医生自己也在吃。没病也能吃？是的，二甲双胍虽然是治疗糖尿病的首选药物，但普通人服用也不会导致低血糖。这是因为其主要机制是抑制非糖物质向葡萄糖转化，同时增加组织对葡萄糖的摄取和利用，改善肌肉、脂肪、肝脏的能量代谢。减少葡萄糖的来源，增加葡萄糖的消耗途径，最终让原本失衡的糖代谢恢复平衡。但若已经处于平衡状态，则不受影响。现代人由于运动减少，食物摄入大幅增加，普遍存在“能量失衡”的问题。这间接导致了包括高血压、肥胖、癌症在内的许多疾病。“狼吞虎咽”的癌细胞，其能量代谢途径与正常细胞存在很大差异，特别是糖代谢途径。二甲双胍作为为数不多的调节人体能量平衡的药物，能对除糖尿病外，包括肥胖、癌症、衰老、心血管疾病等在内的其它疾病发挥一定作用，也就不足为奇了。可以这么说，很多运动能带来的好处，二甲双胍也可以。因为两者都可对人体的能量平衡进行调节。
二甲双胍虽然总体安全性很高，但其潜在不良反应也需要谨慎对待。二甲双胍的胃肠道不良反应非常常见，特别是刚开始服用的一段时间。常常有人这么调侃，“二甲双胍的减肥和改善肠道菌群的效果，我看就是拉肚子拉出来的”。谁知道呢？不久前有研究还表明二甲双胍可以促进葡萄糖经粪便排泄，想想拉出来的都是即将变成脂肪的糖分，是不是就舒服多了？玩笑归玩笑，应对胃肠道不良反应，常用的对策包括：从低剂量开始服用，以及服用缓释制剂。各种“二甲双胍缓释片”可以很大程度上减轻胃肠道不良反应。饭后服用也是一个办法。并且，即使什么都不做，二甲双胍的胃肠道不良反应也会随着服用时间逐渐减轻，最终完全消失。除了常见的胃肠道不良反应，二甲双胍也存在非常罕见但严重的不良反应风险。胍类药物可能导致严重的乳酸酸中毒风险，即使概率很低，也应谨慎检测。肾功能不全者慎用。除了不良反应方面的问题，二甲双胍最大的弊病在于很多发现的功能，都停留在临床前研究或者初期临床阶段，需要进一步研究来实锤。如果经过严格的I~III期临床试验检验，很多功效估计都会被打脸。然而，一方面这些功效需要非常大型的临床研究才能验证，另一方面，二甲双胍太过便宜，开展这些研究很可能让药厂得不偿失。
在刚刚举办的第三批国家药品集中采购竞价中，二甲双胍的价格已经降到了一分半一片。如果患者服药的时候喝了一口瓶装水，那这口水的价格可能比二甲双胍还贵……
就是这样一种“贱”到尘埃里的药物，却带着很多的可能性，特别是为癌症患者带来新的抗癌思路。
老药也能焕发新生机，不要因为价格看轻任何一种药物，说不定就是潜在的“神药”候选！
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