肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。而在最早之前，治疗癌症的方式都是简单粗暴的，手术切除肝癌细胞，消融烧掉癌细胞。但忽视了癌细胞顽强的“生命力和进化能力”，他们能在人体内疯狂挣扎适应人体环境，随即肆虐增长，甚至蒙混在人体免疫系统中。
一般来说，人体内出现肿瘤细胞时，会产生抗肿瘤免疫环，包括T细胞激活并转运至肿瘤、T细胞识别肿瘤细胞、杀伤肿瘤细胞。正因如此，免疫疗法诞生了，通过增强人体本身的免疫系统来打倒癌细胞，我们熟悉的PD-1/PD-L1抗体也由此出现。
不过，由于免疫过程和肿瘤微环境的复杂多变性，多种机制的共同作用影响免疫检查点药物（PD-1/PD-L1抗体）的疗效。在单药免疫治疗中，虽然O药和K药的效力较高，已被FDA批准，但这两项III期临床试验的结果显示，单药免疫治疗并未能改善患者的OS，单药免疫治疗对肝癌患者的疗效十分有限。
联合免疫疗法应运而生，许多PD1/PDL1单抗开始寻找各自联合治疗的搭档，对肝癌疾病进展和患者生存期的临床控制表现出了亮眼的效果，联合免疫治疗已然是晚期肝癌治疗的主流趋势。北京大学肿瘤医院周军教授在2019年肝癌多学科高峰论坛中针对肝癌的免疫治疗作出了详细的探讨和解析，他指出，联合免疫治疗很有可能贯穿于肝癌治疗的全程，将成为未来的趋势之一。对于晚期肝癌患者而言，常见的联合药物有四类：联合抗VEGF/VEGFR抗体、联合EGFR-TKI药物、联合化疗、联合CTLA-4抑制剂。我们这一期就给觅友们盘点下目前研究效果不错的一些联合治疗方案！“T A”堪称为近十年来肝癌领域的里程碑式研究。2月13日，国家药监局CFDA批准阿替利里珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，阿替里珠单抗首次在中国获批的第一个适应症。同时，阿替利珠单抗在肝癌领域也颇受认可，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T A）的免疫联合疗法明显提升了肝癌患者的客观缓释率。这项研究中入组了的人群更多的是预后不佳者，包括巴塞罗那C期患者达到80%，亚洲人群比例偏高，对中国患者有很强的针对性。在IMbrave 150研究中，索拉非尼组患者的中位OS为13.2个月，而联合用药组的中位OS尚未到达。另外，“T A”联合用药组和索拉非尼组的患者PFS分别为6.8个月和4.3个月，客观缓解率（ORR）分别为33%和13%，T A联合疗法获益显著，而两者的危险比分别为0.59和0.58。相比以往的一线治疗方式，“T A”不仅在疗效上效果显著，而且安全性也得到了认可，在肝癌治疗领域有了重大突破。2020年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤讨论会（ASCO-GI）公布了仑伐替尼联合纳武利尤单抗（nivolumab，O药）一线治疗HCC的Ib期临床研究结果。这项Study117研究共入组30例患者接受仑伐替尼联合O药治疗，其中BCLC- B期17例、BCLC- C期13例。截至2019年5月17日，30例患者中3例患者达到完全缓解，整体完全缓释率CR为10%，部分缓释率PR为66.7%，客观缓解率ORR为76.7%，疾病控制率DCR为96.7%（29例）。2019年7月份，美国FDA已经授予帕博丽珠单抗（pembrolizumab， K药）与仑伐替尼的KL组合疗法针对不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者的一线治疗突破性疗法认定，也就是可用于晚期HCC二线治疗。这项仑伐替尼联合帕博利珠单抗（K药）的Ib期临床试验KEYNOTE-524/Study 116研究结果令人瞩目。研究数据分别按mRECIST和RECIST1.1标准进行评估，其中ORR（客观应答率）分别为43.3%和53.3%，DCR (疾病控制率)分别为96.7%和90.0%。中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。最常见的TEAE为食欲减低（63%）和高血压（60%），且未观察到新的不良事件。这也就表明仑伐替尼联合K药的治疗确实给晚期肝癌患者带来了更大的希望，是安全且有效的联合疗法。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的I期研究表明：阿帕替尼的最大耐受剂量为250 mg，客观缓解率和疾病控制率分别为50.0%和93.8%，中位缓解时间为 3.4 个月；治疗相关不良反应可控，病人耐受性良好，未观察到 HBV 再活化。这些靶向药联合免疫抑制剂的方案正在逐渐进入严谨的最后阶段的临床试验中，且从目前所展示出的研究结果看来，免疫联合方案显示出了较高的有效性，尤其是联合EGFR-TKI或抗血管生成药物，展示了其在肝癌领域治疗的广阔前景。此外，CTLA-4单抗联合PD-1单抗的临床试验也在进行中，这种新颖的两种单克隆抗体类免疫检查点抑制剂的联合治疗方案或许也将成为一类可成功且有效的研究方向。总而言之，联合免疫治疗将给肝癌患者带来全新的局面，会是肝癌患者的福音。
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责任编辑：肝癌互助君
参考来源：
[1] Zhou M，Wang H，Zeng X，et al. Mortality，morbidity，and risk factors in China and its provinces，1990-2017：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet，2019，394（10204）：1145-58.[2] Ikeda M, Sung M W, Kudo M, et al. A phase Ib trial of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): Updated results. 2019 AACR, CT061/18.[3] Xu J，Zhang Y，Jia R，et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma，Gastric，or Esophagogastric JunctionCancer：An Open-label，Dose Escalation and Expansion Study[J]. Clin Cancer Res，2019，25（2）：515-23.
肝癌互助君 2020-02-21 10:11:313790阅读
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