肝癌免疫治疗的现状及进展

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球位于癌症死亡的第2位。每年我国因肝癌死亡的人数超过12万，占到全世界肝癌死亡人数的44%左右。

肝癌是一种炎症诱导的癌症。乙型肝炎和丙型肝炎病毒( HBV 和 HCV )引起的慢性肝感染是 HCC 的重要风险因素。慢性肝炎患者可发展为肝硬化并最终形成 HCC。肝硬化被高活性氧驱动，发生炎症和纤维化，而在这种环境中，一些肝细胞会获得无限增殖能力并发生癌变。

目前，治疗肝癌的主要方法仍然以手术、放射介入、化疗等为主，但治疗结果往往不尽人意。多数病人就诊时已属肝癌晚期，不符合手术治疗指征及存在术后高复发率等问题；同时大多数肝癌病人不具备良好的肝功能储备，对介入、化疗耐受差。因此，寻求一种新的治疗肝癌的方法是当务之急。

近年来，肿瘤的免疫治疗逐渐成为目前临床研究的热点。肿瘤免疫治疗的特点在于激发特异性免疫反应，增强机体对肿瘤的免疫排斥能力，抑制和杀伤肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发和转移能力。欧洲肝病研究协会(EASL)以及美国肝病研究协会( AASLD)等制定的国际指南也明确指出，对于晚期肝癌病人，免疫治疗可以选择作为一种有效的治疗手段。

肝癌的发生发展及远处转移机制十分复杂复杂，其中免疫功能紊乱是一个重要因素。而多种免疫效应机制能够靶向肿瘤细胞从而激发机体对肿瘤细胞的免疫应答，主要包括：细胞免疫治疗、细胞因子、肿瘤疫苗以及免疫检查点抑制剂。下面，我们就以上4种肝癌常用的免疫治疗方法的研究现状做一下介绍。

一、细胞免疫治疗

细胞免疫治疗是指根据免疫学原理，利用免疫细胞治疗肝癌。根据作用机制将其分为两类：

① 被动细胞免疫治疗：回输经过体外激活和扩增至一定数量后具有内在抗肿瘤活性的自体免疫细胞，在体内发挥杀伤肿瘤作用，如细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)以及 NK 细胞。

② 主动细胞免疫治疗：回输能在体内激发病人的特异性抗肿瘤免疫反应的细胞，例如树突状细胞(DC 细胞)等。

（一）CIK 细胞是从人的外周血、骨髓或者脐血中分离出来的 T 细胞，在体外激活增殖，使其产生非特异性杀伤肿瘤的能力。其具有 T 淋巴细胞的广谱抗瘤活性，而且不受非人类主要组织相容性复合体(MHC)的限制。CIK 细胞通过直接杀伤作用，分泌细胞因子，如分泌干扰素 γ (IFNＧγ)、肿瘤坏死因子 α ( TNFＧα)、白细胞介素2(ILＧ２)，以及活化肿瘤细胞凋亡基因，如 FLIP、Bcl２xL、DADI 等发挥抗肿瘤作用。有研究表明，对于已经行肝切除及局部治疗的肝癌病人。CIK 细胞免疫治疗能明显改善病人的无瘤生存期及总生存期，是一种具有很大的临床应用前景的肝癌治疗新细胞。

（二）CAR 可特异性识别目标抗原，通过激活信号，引起T细胞激活和增殖，进而使得免疫细胞具有特异性杀伤肿瘤的能力。而CAR-T就是通过整合CAR基因修饰T细胞，不依赖MHC使T细胞活化进而发挥抗肿瘤作用。在临床治疗中，CAR-T细胞在治疗白血病等方面都取得了一定的疗效，但是其在肝细胞肝癌治疗方面没有明显进展。

（三）NK 细胞是固有免疫细胞，是抵抗肿瘤第一道防线的关键。NK细胞的主要特点是不需要预先刺激就可以直接破坏肿瘤细胞。目前已有研究结果显示，在HCC病人的肝脏中，NK 细胞数量极少，其受体的失调可能是导致乙肝相关性肝癌发生的重要节点，因此有学者认为靶向NK受体治疗可以作为一种潜在的治疗乙肝相关HCC的方法。

（四）DC 细胞是体内功能最强的抗原提呈细胞，可将抗原特异性地呈递给T细胞，产生抗原特异性免疫应答，在机体抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。而肿瘤病人体内，多数DC分化成熟障碍，导致其不能激发抗原特异性T细胞应答。以DC为基础的细胞治疗属于肿瘤疫苗治疗，以诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫应答，目前已成为研究热点。

二、细胞因子

细胞因子是由免疫系统中的多种细胞(嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、B 细胞和T细胞)产生的用于调节免疫应答的可溶性信号蛋白，主要包括 IFN、IL、TNF 及集落刺激因子(CSF)等。

近年来，随着对肝癌免疫治疗的不断探索，发现可以通过注入免疫刺激性细胞因子的方法来加强对肝细胞肿瘤的免疫应答。重组人类 IFNＧα 是第一个在 HCC 中经历大量临床研究的免疫抑制剂。其主要有3种类型，分别为 IFNＧα 、IFNＧβ 、IFNＧγ ，多项实验证明3种类型的干扰素均可以通过诱导肿瘤细胞凋亡或自噬来抑制肝细胞癌的发展。

三、肿瘤疫苗

在肝癌治疗中，HBV 疫苗的应用能够预防性减少 HCC 的发生，但与预防性肿瘤疫苗相比，治疗性肿瘤疫苗的发展显得较为缓慢。

治疗性肿瘤疫苗主要分为两大类，一类是以肿瘤裂解物为代表的非靶向疫苗；另一类则是以肽链型疫苗为代表的靶向疫苗。其中靶向疫苗因其特异性强，不良反应较小而得到广泛关注。然而，在临床应用中肿瘤疫苗的效果有些差强人意，其中最大障碍是缺乏肿瘤特异性抗原(TAA)。

四、免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂的治疗属于间接免疫治疗，指通过阻滞某些特定的通路来抵抗疾病(如肿瘤)。因程序性死亡及其配体(PD-１/ PD-L１)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA-４)在肿瘤微环境中经常表达增高，这两者常作为免疫检查点抑制剂的主要的靶点 。

目前，抗 CTLA-４单抗 Tremelimumab 是唯一应用于肝癌治疗的免疫检查点抑制剂，其主要机制是干扰T细胞的活化以及增殖。虽然靶向CTLA-４在肝癌上应用甚少，但与其他免疫检查点抑制剂，如PD-１/ PD-L１抑制剂联用成为研究的主流方向。近年来 ASCO 宣布 BMS 的PD-１抗体 nivolumab 的Ⅰ/ Ⅱ期临床结果，表明 nivolumab 在进展期肝癌中安全有效。Pem-brolizumab 是继 nivolumab 之后又一 PD-１/ PD-L１免疫疗法应用于晚期肝癌。

免疫检查点抑制剂治疗虽为肝癌病人带来了希望，但是仍存在不良反应和耐药的现象，我们期待通过对肿瘤微环境的生物标志物预测，加快精准治疗的步伐，从而实现个体化精准化定制。

总之，肝癌的免疫治疗是当前临床治疗研究的新方向，也是临床上继手术、化疗、放疗之后的第4种有效治疗肿瘤的方法，是改善肝癌病人的生存质量、延长生存期的关键措施。希望肝癌的治疗在众多癌症疗法中获得临床上的突破，为广大肝癌患者带来更好的治疗手段。