【抗癌】抗癌五年半纪事

家母为不吸烟女性，左肺低分化腺癌（21靶点突变）五年半，其中脑膜转移一年（至2016.9.23更新本帖时脑膜转移15个月）。目前口服9291治疗，基本稳定。现将治疗帖整理如下。

    3000多字不厌其烦，因为其中很多都是代价沉重的教训，总希望能对后来的病友有所参考，尤其希望其中描述的种种现象能提示大家及时注意到难于诊断的脑膜转移，使艰难的治疗之路少些曲折。

    一、易瑞沙治疗阶段

    2011年12月因持续肩背疼痛就诊，确诊肺癌，影像学显示无转移，遂手术。胸腔打开后发现已有广泛胸膜转移，未能手术。基因检测显示21靶点突变阳性。

    2012年2月起一线服用易瑞沙治疗，肿瘤缩小。2013年病情进展，出现少量胸水，后采用培美曲塞 顺铂化疗6周期，肿瘤缩小，胸水消失。后继续服用易瑞沙。服药前半年持续出现三度皮疹，甲沟炎和腹泻。

    2014年9月病情再次进展，采用培美曲塞 卡铂化疗6周期。肿瘤未见明显缩小。（主治医生曾表示，用培美曲塞后间隔十个月以上复发者，再次使用培美曲塞仍可能有效。所以尽管费用昂贵，仍然再次使用了该化疗方案，而没有选择常规的多西他赛 铂类化疗。后来证明这也许是一个错误。）2014年12月31日末次化疗后继续服用易瑞沙，2015年2月19日胸部CT显示肿瘤略见缩小。

    末次化疗后开始出现走路不稳，2015年2月11日凌晨在洗手间跌倒，15分钟后清醒。次日无明显症状。2月中旬突然失读，不能读写，几日后缓解。


    二、脑膜转移和病情恶化阶段

    2015年3月12日下午感到头痛，言语障碍，辞不达意。

    次日早混合性失语（无法理解听到的语言，也不能口语表达），理解力差，四肢活动尚可。到解放军总医院急诊进行CT检查，显示无任何异常。

    3月14日间断出现愣神，每次三分钟，每一小时发作一次。到清华大学玉泉医院进行加强核磁检查，显示无任何异常。

    3月17日到北京宣武医院神经内科、外科急诊，确诊其愣神为癫痫失神发作，静注甘露醇。当晚睡眠中癫痫大发作一次，持续10分钟左右，无二便失禁。120送解放军总医院。

    3月18日起，早晚服用一片左乙拉西坦，癫痫缓解，语言功能逐渐恢复，能够简单对话、读写。

    3月28日下午愣神发作，后再度失语，智能下降。

    3月下旬起在解放军总医院神经内科住院三周，持续排除病因。医生认为可能是自发性脑炎，所以于3月20日抽取脑脊液送至同仁医院进行检测，结果无异常。同期开始间歇性头疼。

    4月1日加强核磁显示，双侧颞部软脑膜存在可疑强化，双侧大脑半球弥漫性异常信号，“考虑非肿瘤性病变，如免疫性脑炎可能”。后医生建议尝试按病毒性脑炎治疗，大剂量静输丙种球蛋白30g/日连续5日，无明显好转（然而这种人血制品是极为昂贵又难寻的）。头痛持续加重。

    后于4月1日再次抽取脑脊液送至协和医院检测hu,yo,ri抗体和脑脊液细胞学。结果发现hu,yo,ri抗体为阴性，但脑脊液中发现疑似转移的癌细胞。遂确诊为脑膜转移。

    值得注意的是，从2015年3月中旬失语到4月1日影像学首次显示出现大脑皮层病变，跨度近2个月。而直到5月底，加强核磁才首次发现颞叶病变区域加厚，疑似脑膜转移。正因如此，脑膜转移的确诊非常困难。我们自我母亲3月失语以来，奔走北京多家医院的肿瘤科、神经科甚至心理科，医生先后判断为“应激导致的失语”、“化疗导致的脑白质损伤”等，而仅有北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内科赵军主任一人，在细胞学检测结果出现之前，判断疑似脑膜转移。而在此之前，我们已经消耗大量的治疗费用和宝贵时间。

    2015年4月中旬，按照解放军总医院肿瘤内科主任医师建议，加倍服用易瑞沙（并特别叮嘱我们不必改用特罗凯），无明显效果（根据后来查阅国外文献可知，这是另一个错误，因为易瑞沙在脑组织中浓度极低）。

    2015年5月中旬至航天中心医院住院治疗。鞘内注射甲氨蝶呤4周期，同时开始口服特罗凯进行冲击疗法，一次四片、四天一次，但无明显改善（根据后来查阅国外文献可知，该计量过于保守，是另另一个错误：更大计量的特罗凯可能有效，而最佳剂量时每次六片、六日一次）。头痛持续加重，智能持续下降。以脑脊液测T790M为阴性（这也是我们当时没有及时积极寻找9291药源的原因，事实证明这是另另另一个错误）。

    2015年5月至6月中旬，继续服用特罗凯，病情持续加重，持续剧烈头痛，出现视野狭窄，仅剩管状视力。每日三次静输甘露醇脱水降颅压。6月6日起出现进食后呕吐，次日起无法进食，同时出现尿潴留（均为颅压过高及脑膜占位压迫有关神经所致）。此后一个月内，只能通过胃肠套管注入营养液维持，并开始几乎完全卧床。6月中旬起使用芬太尼透皮贴（芬太尼的镇痛效力是吗啡的80-100倍，是唯一可以控制晚期癌痛的止痛药，但需要经过阿片类镇痛剂治疗的患者方可使用，否则容易产生呼吸抑制）止痛，疼痛得到有效控制。睡眠时四肢有抽搐，并不断加重。

    截止此时，几乎所有的医生均表示已没有可选择的治疗途径，我们已经做好最坏的准备，只希望通过疼痛控制，减小母亲的痛苦。


    三、治疗有效阶段

    6月下旬，在北京大学肿瘤医院赵军主任和航天中心医院高云主任建议下，开始服用9291，作为最后的尝试。按每日80毫克服用约2周后，疼痛明显减轻。约1月后，甘露醇和止疼药全部停止。约2个月后，完全恢复正常饮食。此时同时服用乌苯美司胶囊作为免疫力提升辅助。约4个月后，可以完全不用轮椅正常行走。10月起，将9291加量至每日100毫克至今。2016年3月的复查显示，家母自2015年3月病情恶化起，肿瘤标记物第一次降到了正常值。


   对于一个T790M为阴性的患者，9291在我母亲的治疗过程中显示了近乎神奇的效果。由于目前用药已经接近9个月的平均耐药期，我也提前准备了3759备用。纵观五年的生存之路，其中教训良多：一是如憨叔所言，病人和家属都不能指望着停留于仅靠易瑞沙、特罗凯安然度日的阶段，而是需要面对现实，做好心理和知识上的储备。二是不能为了逃避患病的负面情绪而自我封闭、远离病友群体，而是需要学会相互交流、抱团取暖。三是不能偏听偏信，即使是知名医院的知名专家，也仅是一家之言，其经验来源于广泛的临床实践，而尚未广泛使用的药物和联药方法，医生也会保持保守态度。生死攸关间，有时也需要破釜沉舟的勇气去尝试。


更新一下我妈妈脑膜转移16个月、9291治疗12个月的近况，以供大家参考：
    在脑膜转移3个月后开始服用9291（之前主要是没有确诊，以及没有找到可靠的药源，耽误了很长时间）里。用药4个月后，恢复到可以正常活动（但失语后遗症遗留，语言有障碍，视觉有偏盲）。2016年4月初，发现排尿不尽，排尿后仍有明显尿意，并在一周中逐渐加重，直到用手加压下腹部仍技能排出少量尿液。

   但医院检查没有发现任何可以解释尿潴留的原因：
    1、B超：膀胱不收缩，排尿后仍有约350ML残留尿液（正常人应基本排空），但膀胱和尿路无占位。
    2、头部加强核磁：无明显占位，水肿影较一月前好转（从服用9291是一直持续好转的）。
    3、腰椎加强核磁：无明显占位，无骨转移，脊柱旁软组织无异常，神经无明显异常。
    4、全身骨扫描：无明显放射性浓聚。
    5、胸腹CT：同前无变化，无胸水（肺部一直控制良好），肾脏无占位。
    6、肿瘤标记物：CEA较一月前下降（一月前已经降到正常值）。
    7、尿常规及血液中与肾功能相关的指标：正常。
    过去半年中没有服用过任何可能造成尿潴留的药物。

    在医院住了两周，尿潴留无明显改善。另外输了白介素-2，输两天后开始发烧，出现行动步态不稳。查询药品说明后，发现白介素-2禁用于神经系统转移患者，所以暂停。但步态不稳继续持续约20日，不知道是该药副作用，还是病情进展。

    咨询医生，同样表示不能确定尿潴留是否与肿瘤相关，因为没有病情进展的证据。
    
    根据马萨诸塞州总医院和哈佛大学医学院的细胞学研究，9291已知的耐药机制为C797S突变，该突变产生时，如T790M突变消失，则肿瘤对一代TKI（易、特）敏感，如C797S突变与T790M突变同时存在，但不处于同一等位基因上，则肿瘤对一代TKI与9291的混合物敏感，可联合用药。如C797S突变与T790M突变同时存在，且处于同一等位基因上，则对全部已知的靶向药耐药。

    北京肿瘤医院的赵军主任建议（我是非常信任赵主任的），通过血液检测勘察基因状态，确定是否耐药以及耐药机制。但由于我妈妈肿瘤标记物为正常，此时如进行高通量二代测序，可能由于血液中的游离DNA较少，而无法检测出突变。因此，我假设存在C797S突变，无论此时T790M突变是否存在，均有较大的可能对一代TKI与9291的联药方案敏感。在此逻辑下，我从4月7日开始调整用药方案，每日120毫克9291联合一片特罗凯。服药一周后，明显感觉语言功能有了改善，但步态不稳改善较为缓慢（运动量从之前的每日5000步左右下降到每日2500步），不知是否与导尿管不适相关。

    也是在4月，在解放军总医院神经内科主任指导下，开始服用维生素B12和腺苷钴胺。非常便宜和安全的药物，用于恢复周围神经炎损伤。
5月中旬做B超，显示排尿后尿潴留量约为150ml，比之前的350ML有所好转。

    最近一期（2016年6月4日）的检查结果显示，CEA、CA125和CA199进一步下降，全部肿瘤指标均在正常范围。头部加强核磁显示无强化，原有少量异常信号影范围缩小。而且我所担心的联合用药导致转氨酶升高的问题目前并未出现（原来服用易瑞沙单药时转氨酶高，是需要保肝的）。

    以上经历，供大家参考。