罕见肿瘤“不罕见”，精准靶向疗法填补RET突变肿瘤患者治疗空白

科普君

2022-12-13 15:53:05

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关键词：非小细胞肺癌基因检测靶向治疗

近日，由全国罕见病学术团体主委联席会议、上海市罕见病防治基金会、上海市医学会罕见病专科分会联合主办的“罕见肿瘤多学科专家研讨会”在上海举行，众多临床一线专家围绕罕见肿瘤的防治进行分享和交流。

罕见病肿瘤其实并不罕见，以肺癌为例，肺癌的分类已经不仅仅局限于非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，随着基因检测技术的发展，越来越多的驱动基因被发现，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET等，其中RET突变在NSCLC患者中约占1-2%，这比例看似不高，但由于非小细胞肺癌患者基数庞大，因此这类患者“并不罕见”。

转染重排（RET）是每个人细胞内都有的一类基因。RET基因在特定类型的肿瘤细胞中存在异常，异常的RET基因（如RET 融合或点突变）使得细胞不受控制地生长，从而导致肿瘤。RET融合阳性的非小细胞肺癌患者通常具有年龄≤60岁、不吸烟、拥有其他致癌性驱动的可能性更低、肿瘤细胞中印戒细胞比例≥10%、更小体积、更早淋巴结转移、低分化的特点。

图片来源：摄图网

如今，肺癌的治疗越来越精准，根据驱动基因来对肿瘤进行分类，从而更精准地使用一些靶向治疗药物已经成为肺癌分型分诊的重要措施，RET抑制剂普吉华^®（普拉替尼胶囊）的出现也为RET融合阳性非小细胞肺癌患者带来了希望。

2021年3月，中国国家药品监督管理局批准普吉华^®（普拉替尼胶囊）上市，用于既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗，改变了这部分患者长久以来缺乏有效治疗方案的局面。

RET抑制剂普吉华^®（普拉替尼胶囊）是RET融合阳性非小细胞肺癌的标准治疗，也是中国首个RET变异泛肿瘤的精准治疗药物。在对RET融合阳性非小细胞肺癌患者治疗时，普吉华^®（普拉替尼胶囊）表现出快速强效、持久深度的缓解，尤其对于脑转移患者客观缓解率达56%，33%的患者达颅内完全缓解，且该药为口服药，患者使用便利，每日一次，安全性好。曾有专家这样点评普拉替尼，“临床有效性和安全性数据结果非常令人鼓舞，且在部分脑转移患者中也有相当不错的效果。”

图片来源：摄图网

根据这几年癌症的整个发病趋势和死亡趋势的分析显示，癌症的死亡率是下降的。其中，40%来源于肺癌死亡率的下降，肺癌的死亡率在2013年迎来拐点，到2015年出现加速下降。而这主要得益于最近10年治疗措施的革命性改变，靶向治疗和免疫治疗极大的改变了肺癌治疗的思维，加上早期筛查的进步，前期的临床试验已经显示，肺癌早期筛查可以把死亡率降低20%。

由于大部分肺癌患者确诊时已是晚期，因此，早在2013年，美国预防服务工作组就建议，年龄在55至80岁、有30年吸烟史、目前吸烟或戒烟时间不足15年的成人，应每年做一次低剂量螺旋CT以筛查肺癌。

实际上，RET基因的异常激活是诸多癌症类型的关键致病驱动因素，包括融合变异和点突变，不仅仅局限于肺癌，其在甲状腺中更为常见，大约60%的甲状腺髓样癌（约占甲状腺癌的2-5%）患者携带RET突变。此外，普吉华®（普拉替尼胶囊）已于2022年3 月 11 日，新适应症获批上市，用于需要系统性治疗的晚期或转移性 RET 突变型甲状腺髓样癌（MTC）成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗，以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性 RET 融合阳性甲状腺癌成人和 12 岁及以上儿童患者的治疗。

值得一提的是，由于疗效显著、安全性好，普吉华®（普拉替尼胶囊）已被纳入2022版CSCO肿瘤诊疗指南用药推荐，收获RET融合基因阳性IV期非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗（II级推荐）和RET融合基因阳性碘难治性复发转移性分化型甲状腺癌（DTC）的系统治疗（II级推荐）。

图片来源：CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022

当然，精准诊断是精准治疗的前提，患者在治疗前进行基因检测才能明确基因突变类型从而获得最适合的治疗方式。

在2021版CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中，对于不可手术III期及IV期NSCLC，首次将RET融合基因检测提升为I级推荐；

在CSCO甲状腺癌诊疗指南中，首次将RET融合基因检测纳入病理诊断推荐（II级推荐）。

罕见基因的发现很重要，近年靶向治疗的一个大的进步就在于罕见基因上的进展，例如RET和MET等，而且随着这几年检测技术特别是二代测序（NGS）的进一步发展，通过高通量NGS的检测，可以将罕见驱动基因中较常遇到的ROS1、RET等基因筛查出来，这对为患者制定个性化的精准治疗方案尤为重要。

总而言之，“罕见肿瘤”虽然相对少见，但通常具有明确的基因突变类型。与会专家们均表示，对于罕见肿瘤来说，最重要的是通过基因检测技术找到可操控驱动基因的靶标，然后根据靶标开发针对性的靶向药物，再找到具有这个驱动基因突变的肿瘤患者并给予精准治疗，这将显著地改善罕见肿瘤患者的生存现状。

除了普吉华^®（普拉替尼胶囊），基石药业还上市了两款精准靶向治疗药物以填补我国罕见基因突变肿瘤的治疗空白，分别为：

用于治疗PDGFRA外显子18突变型胃肠道间质瘤（GIST）的泰吉华^®（阿伐替尼片）；

用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者的拓舒沃^®（艾伏尼布片）。

图片来源：摄图网

在我国，相关政府部门、医药企业、临床专家正给予罕见肿瘤更多的关注和重视，相关药品的上市速度越来越快、相关医疗保障制度已初步建立，不过罕见肿瘤的防治仍面临诸多挑战，包括确诊难、误诊多、药品缺、费用高等等，还需要多方进一步努力。

“精准医学的发展给罕见肿瘤患者带来了福音，不能让患者因诊断和治疗费用而耽误病情，还需要探索医保、商保、惠民保等多种支付模式，构建多层次的医疗保障体系，提升精准药物的可支付性。”复旦大学经济卫生学院胡善联教授说道。

为了让创新疗法惠及更多患者，助力解决罕见肿瘤的防治难题，基石药业正积极携手多方合作伙伴，通过推动药品进入多地商保计划、“大爱无罕“基因检测项目、患者救助项目等多种形式来减轻患者经济负担、提高药品的可及性。

其中，城市普惠商保由于对投保人的健康状况没有要求已经成为传统商业保险的有力补充，让肿瘤患者也有机会通过商业保险用上好药、新药。目前，基石药业已经推动普吉华纳入125个以上的政府和商业医保计划，进入北京京惠保、上海惠民保、海南乐城等多个城市险目录，且在更多城市具备报销资格，覆盖约6000万城市人口。

此外，为减轻肿瘤患者进行基因诊断的经济压力，患者可以关注以下形式的患者支持：包括检测福利、捐助赠药、惠民保等。

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