肺癌脑转移瘤的治疗进展

作者：李 墨 2012-10-29
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，主要死亡原因是脑转移。近年来，肺癌的发病率逐年升高，肺癌脑转移的发病率也随之升高。有报道肺癌脑转移的发生率高达 30%～50%。亦有文献报道小细胞肺癌初诊时脑转移的发生率为 100%，2 年后可达 80%。肺癌发生脑转移后，提示病变进入晚期，文献报道脑转移瘤不经治疗，患者平均生存期仅 1～2 个月，肺癌脑转移瘤的特点是瘤周水肿非常明显，甚至超过结节本身的大小，患者早期死亡的主要原因是颅内压升高进一步演变为脑疝。自 20 世纪 50 年代肾上腺皮质激素的应用，明显改善了脑转移患者的临床症状和生存质量，中位生存期提高到 2～3 个月，20 世纪 70 年代全脑放疗成为标准的治疗方案，中位生存期延长到 6 个月以上，成为肺癌脑转移的标准治疗，至今放射治疗仍是脑转移瘤治疗的主要手段。20 世纪 80 年代对肺癌单发脑转移采取了手术切除治疗，术后给予放射治疗，其生存时间较单纯放射治疗生存期延长 1 倍。近十几年来人们认识到肺癌脑转移全脑放疗结合化疗，能够提高脑转移患者的生存期，并且很多药物都可以进入脑内。目前肺癌脑转移放疗、手术和化疗的综合治疗已成为研究的热点。
1 放射治疗
毋庸质疑，放射治疗从一出现便成为脑转移瘤治疗的主要手段，经过多年的研究，一直在寻找最优化的治疗方案，虽然目前还没有达成共识，但这只是时间的问题。但比较认同的是放射治疗可以起到缓解症状的作用，总的缓解率为 88%。
全脑放疗现已成为脑转移瘤的标准治疗方案，尤其适合于多发性脑转移瘤及年龄大、全身情况差的患者。全脑放疗可有效地改善患者的神经症状和功能，提高生存质量及中位生存期 3～6 个月。方法是行全脑两侧野对穿照射，肿瘤剂量 3000～4000cGy/2～3 周，对单发转移灶再缩野局部追加肿瘤吸收剂量 1500～2000cGy11.5～2 周。文献报道脑转移放疗总的有效率约为 60%～80%。有学者研究各种不同分割照射方案，如常规分割、大分割、超分割及单次照射等，结果显示其有效率、生存期等方面无明显差异，且全脑照射 32Gy 后再局部加量，生存期也未见明显改善。
2 立体定向放疗
近几年来立体定向放疗（伽玛刀）是研究的热点，据报道它与单纯放射治疗的中位生存期有显著差别，据文献报道伽玛刀既能很好的保护肿瘤周边正常脑组织，又可给予病灶大剂量照射，可以有效的提高治疗增益系数，减少并发症，提高疗效，在脑转移瘤治疗中具有独特的优越性，因而越来越受到人们的重视。有文献对单纯全脑照射和单纯立体定向放疗进行分析，结果单纯全脑照射和单纯立体定向治疗的中位生存率分别为 5.7 个月和 9.3 个月，局部缓解率为 55.6% 和 87%，KPS 评分提高程度分别为 41.4% 和 82.1%。Serizawa 研究伽玛刀治疗非小细胞肺癌脑转移的中位生存期分别为 9.1 个月和 8.6 个月，且大多数患者在 3 天内出现临床症状明显改善。Sheehan 等研究 273 例伽玛刀放射治疗肺癌脑转移，结果显示总的平均生存期高达 15 个月，其中腺癌的中位生存期为 10 个月，其他病理类型为 7 个月，而无颅外转移的中位生存期为 16 个月，且放疗后 60% 的脑转移瘤缩小。由此认为立体定向放射治疗治疗在延长患者生命及提高生存质量方面优于全脑照射，且立体定向放疗对单发脑转移局部控制率和传统外科切除的结果相同。但是由于它仅限于直径小于 3cm 的病灶，所以它还不能完全代替全脑放疗。
3 预防性全脑放射治疗
全脑放疗的毒副反应主要是放射性脑病，嗜睡和神经功能障碍、痴呆等，长期存活的患者有迟发效应。所以全脑预防性照射的必要性一致存在着争议。小细胞肺癌的生物学特性与非小细胞肺癌不同，小细胞肺癌脑转移发生率 2 年后达 80%，故有人主张作全脑预防性放疗，但随机研究表明，全脑预防放疗降低脑转移发生率，但不提高 5 年生存率，全脑预防性放疗只用于小细胞肺癌根治术患者、放化疗达完全缓解者。
4 手术治疗
过去认为肺癌发生脑部转移后病变已进入晚期，对于转移瘤的手术还没有足够的认识，常采用化疗、放疗或伽玛刀等治疗方法，极少采用手术治疗。随着诊断水平和手术技术的不断提高，使得越来越多的病人得到手术治疗。近年来对肺癌脑转移应选择性行手术治疗的认识是统一的，并取得了较好的治疗效果，如某些对放射线不敏感的肿瘤，或者经过放射治疗再次复发的病人，以及再次放疗并没有延长生存期或改善神经症状，手术治疗可迅速解除肿瘤对脑组织的压迫，减轻颅内高压，不仅能改善症状与神经机能状态，还能明确肿瘤病理类型，有利于后续治疗。近几年，人们认识到肺癌脑转移手术治疗，结合放化疗，可取得较好的治疗效果，但是手术适应症的范围仍在探索，多数学者认为：（1）脑转移瘤为单发或相邻两个孤立性病灶。（2）病灶部位较表浅，位于非重要功能区。（3）原发肺癌病灶已切除而无复发征象。（4）无肝肾功能损害。（5）一般情况良好，无全身广泛转移。位于重要功能区及位置较深的转移瘤目前不主张切除，转移瘤的数目超过多少就不再适合手术切除等还没有明确的标准。如果肺癌患者原发病灶已切除，局部无复发，脑转移瘤为单发或 2 个，单侧病灶＜5cm，且位于可切除部位，身体其他部位未发现转移，病人一般情况较好，手术治疗显著影响患者的生存期。脑转移瘤根治性手术切除的范围除肿瘤外还应包括周围一切可能受侵的组织，但后者很难达到。因为切除肿瘤的同时，必须注意保护周围的组织，以防止术后重要的神经系统功能缺损。只有当肿瘤限制在脑功能的哑区时，才有可能进行根治性切除。文献报道外科手术治疗单发脑转移瘤中位生存期为 14 个月。外科切除加全脑放疗者较单纯全脑放疗者的生存期显著延长，中位生存期可达 16～19 个月。但是单纯的手术治疗已不再是首选，通过手术、放疗、化疗的结合达到更优的治疗效果是目前正在研究的课题。
5 化学治疗
以往认为，肺癌脑转移属晚期病变，常放弃治疗，而且由于血脑屏障的存在，只有脂溶性的药物才能通过脑内毛细血管，全身用药不能以足够的浓度达到脑转移灶，不能充分作用于肿瘤细胞，且脑转移瘤的瘤细胞大部分对化疗有抵抗性，因此化疗效果甚微。化疗通常不作为绝大多数脑转移的首选治疗方法，仅在肿瘤对化疗较为敏感或作为综合治疗的一部分时才选用化疗。目前的观点认为，发生脑转移后，表明其他脏器也有血行转移的倾向，因此化疗是必须的，而且转移瘤本身造成了血脑屏障的破坏，许多化疗药物可以进入脑组织内，而且全脑放射治疗 20～30Gy、甘露醇等的应用都使血脑屏障进一步开放，使得化疗药物更好的进入瘤体内，常用的化疗药物有亚硝脲类如尼莫司汀（ACNU）、司莫司汀（MeCCNU）、洛莫司汀（CCNU）等，其它如顺铂（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、紫杉醇等。顺铂联合其他化疗药物是治疗肺癌脑转移的常用方案。顺铂在抗肿瘤的同时，还对放疗起增敏作用。Bernardo 等报道用长春瑞滨、健择和卡铂治疗 22 例肺癌脑转移患者，平均化疗 4 个周期，中位生存时间为 33 周与常规放疗相似。因此化疗可能是肺癌脑转移瘤综合治疗的一种有效手段，它能提高疗效。
6 手术结合放、化疗
手术切除脑转移灶后行全脑放疗，其生存率、局部控制率、复发率及生存质量均优于单纯放疗和’（或）化疗组。白皓等采用不同的治疗方式治疗 400 例肺癌脑转移：手术 放疗 化疗组的中位生存期为 11.1 个月，1 年生存率为 30.7%，优于单放疗组的 5.7 个月及 15.7%. 两组比较差异有统计学意义（P＜0.01），也优于化疗加放疗组的 8.5 个月及 25.2%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。Rodrigus 等报道 32 例非小细胞肺癌单发脑转移的患者在手术切除后进行全脑放疗，后缩野行局部放疗，中位生存期为 15.5 个月，1 年生存率为 58%，患者生存时间明显延长，生存质量提高。对于肺癌脑转移不能手术切除即有多发转移灶的患者，则主张放疗和化疗，若已有脑疝表现或出现颅内出血等征象，通常采取手术治疗以尽快降低颅内高压，缓解危象。总之，肺癌合并脑转移的手术效果并不太理想，目前治疗多采用姑息性手段，但我们认为有手术条件的患者手术治疗、术后辅以放、化疗等综合治疗，能控制或减轻颅内高压症状，延长生存时间，提高生活质量。
肺癌脑转移是肺癌晚期表现，对于脑转移的治疗都是姑息性的，放射治疗仍是主要的治疗手段，尤其是多发性脑转移瘤，全脑照射是有效的治疗手段，而对脑转移单发病灶，直径＜3cm，立体定向放射治疗，术后予化疗，其疗效优于全脑照射。放疗加化疗的联合应用，能延长肺癌脑转移瘤患者的中位生存期。手术加术后全脑放疗或化疗对有适应证的患者可提高其生存率和生存质量。较多的作者主张治疗时应根据患者自身条件，神经功能状态，原发肿瘤和脑转移瘤的大小、数目、部位及病理类型，有无颅外转移等设计个体化治疗方案比如脑转移灶是第 1 复发部位、外科切除、长期无病生存时间和放射治疗期间的神经功能情况。脑膜转移和多发脑转移是预后差的主要影响因素。所以，对于肺癌脑转移患者，选择积极有效及科学合理的综合治疗对改善患者的临床症状，提高生存期及生活质量十分必要。只有采用不同方法相互结合，取长补短，方能达到最优的治疗效果。