【记录】肺腺癌四年脑骨转移9291联合卡博30个月总结与展望

至今回想起2016年9月爷爷确诊肺癌的那天，其实没有那么多的绝望，更多的是一种不真实感，就好像一只远在天边的巨大怪兽突然来到我面前，“它怎么会在这儿呢？这种事怎么会发生在我身上？不可能的。”但病理诊断、免疫组化…各种报告如雪片般飞来，现实就是现实，容不得我不接受，当时医院里的事大都是长辈们在处理，我则静下心来开始研究肺癌这只怪兽，看看是否有办法从它手中脱身、或者该如何从其阴影中多存活哪怕一天。

这几年我关注了无数个癌症相关的公众号，学会从网上一点点地爬梳信息，甚至逼自己一个字一个字地琢磨外网和国外医学杂志上的英文文献，但或许是上天眷顾爷爷，我家四年来的治疗过程却是出奇地简单：

1、2016.9.17——2016.11.2 化疗2个疗程；

2、2016.11.9——2018.1.17 特罗凯单药；

3、2018.1.18——2018.9 9291单药；

4、2018.9——2020.9至今 9291/80mg联合卡博/40mg；

当时化疗两个疗程之后拿到了基因检测结果，EGFR 21L858R 突变，丰度不算太高，由于确诊时已经出现脑转移，我们当下决定停止化疗，开始使用特罗凯，用药一个月后复查显示脑部稳定，肺部原发缩小，遂沿用特罗凯14个月后出现耐药，影像报告显示进展，且出现了单点骨转移（伴有骨疼），当时我们未做二次基因检测，医生建议我们化疗，但权衡之下还是决定先盲试一个月9291，这一步是走对了。

92第一个月出现奇效，脑部和肺部均显示缩小，只是骨疼减轻没有很明显，我们继续用92伴随骨转针，到第三个月时脑部病灶完全消失，肺部较之第一个月又有缩小，遂继续沿用该方案，只是期间骨转症状一直未见明显好转，于是在92第九个月时尝试联合卡博替尼，用药第二天骨疼出现明显好转，于是92联合卡博的方案一直沿用至今，骨转针也在这期间停药了，这中间因担心卡博耐药也有考虑过轮换，但终究未能实施，至今用药相比颇久，虽仍未出现耐药迹象，但也亟需寻求后续方案的考虑，遂在论坛写下此贴，一是作为记录和总结为后续病友提供参考，二为集思广益，看看是否有最为优先的后续用药方案。

一、前路的一些总结

1、 关于基因检测的误区；

四年来遇见的病友碰到的第一个雷往往是基因检测，我家当时也在这件事上犯过错，由于太过着急听信医院用血液在院内做了单个egfr靶点的检测，结果是阴性，拿到结果后不甘心，查资料后才得知组织检测比血液准确很多，且首次检测应该尽量多做几个基因，因此穿刺取组织后寄出做了20位点的基因检测，才得到egfr阳性的结果，同时伴随有低丰度的tp53，因此关于基因检测我总结了三个误区：

a.   首先刚确诊时的基因检测非常重要，我遇见过为了省钱而不做基因检测的病友，但事实上如果有突变可以为后续治疗省下好多倍的钱，其次，除非万不得已，否则首次基因检测必须用组织，且尽量做全一些，至少要包含有针对药物的几个位点（egfr、alk、met、ros1、ret、braf、her2/erbb2；可以参考预后的是tp53、kras、bim等等）；

b.   基因检测尽量在国内比较大的基因检测机构送检，之前有听说过某些小机构管理混乱，甚至直接套用检测结果，真假未知，但选择这一步至少是我们可以决定的；

c.   不必过分在意突变丰度或如tp53、kras之类的预后指标，丰度对疗效和预后或有影响，但我爷爷当时突变丰度并不高，同时也有tp53，至今92已经30个月，一代特罗凯也使用了14个月，因此这些指标可以参考，但不必因此而恐慌；

2、 关于换药与换药时机；

我家92至今总共用过三个版本：黑盒、白盒和黄盒，黄盒是因为前段时间白的断货紧急更换了一个月，整体来说更换版本在我爷爷身上没见有什么影响，但有病友出现过问题，且不在少数，可能是由于不同版本间含量、工艺和溶出度等等细节有差别，导致更换后身体出现不适，因此，即便是同一种药，不同版本间的更换也建议采取扶墙更替法，以92为例，可以在换药时留出7-10天的时间，每天新旧各40mg服用或一天新一天旧服用，只要两者含量差异不是特别大（说实话要达到特别大的程度只可能是彻底的假药），对血药浓度就不会有什么影响，而可以在很大程度上避免换药时的不适感。

还有就是92的换药时机，现在9291早已经被批准用于egfr一线用药，但这并不意味着只要有egfr什么时候上92都可以，就我了解可以相对无顾虑地用92的情况只有两种：1）明确egfr相应突变后一线使用；2）一代药使用至影像报告显示进展明确t790m后更换为三代；很多病友往往在使用一代一两个月后又想换成一线92，或者在一代未完全耐药（影像报告未显示进展）仅肿标连续低幅度上涨就立马更换为92，这并非是绝对错误的，但确实存在较多病友出现得不偿失的情况，一般来说药物有效或影像未显示耐药之前，都不建议盲目更换药物。

还有一种更为复杂的情况，一代使用期间肿标上涨，但影像报告持续稳定，此时外周血基因检测出现t790m，92是上还是不上？答案基本上是否定的，因为出现t790m并不意味着一代完全耐药，提前用92干预同样可能得不偿失，其实大体上就一句话，判断是否耐药必须以影像报告作为依据。

3、 关于卡博替尼；

卡博替尼这个药，用对了是神药，用错了则可能是毒药，我至今也不清楚我家究竟是用对还是用错。我爷爷当时使用卡博只有一个考虑：控制骨转。不得不说确实是奇效，用药后第二天骨疼就有明显减轻，用药至今还未见耐药迹象，可说是非常幸运，但我担心的点就在于此，卡博替尼具备广谱性，靶点很多，因此它的继发耐药机制就变得更加难以捉摸，换言之我家现在在用卡博，我很难确定卡博耐药后该如何应对，v靶点？met？即便做全面的基因检测出来的可能也是一堆暗示复杂用药的突变。因此卡博的使用需要权衡，除非万不得已，否则不建议在比较早的时候就用上这个药，以egfr为例就是尽量别在还在用一代药的时候就轻易联上卡博，个人猜测有一定概率影响后续t790m的表达，或是因其他复杂突变影响一代耐药后三代的疗效。

4、 关于盲试与盲试时机；

我家的情况除了一代特罗凯的使用是有明确基因检测结果指导以外，后续的92和卡博都是盲试，92的盲试是一个惊险的选择，因为我们差点就错过了，当时医生极力建议我们直接化疗，不要盲试，但我们权衡之下还是决定先试一个月，感谢听从我做出这个决定的长辈们。

盲试的病友千千万，但总结起来其实不外乎几种情况：1）确诊时未做基因检测或基因检测阴性，盲试egfr或alk药物；2）对应突变（如egfr）一线使用药物耐药，未做基因检测或检测阴性，盲试后线药物（如9291）；3）egfr三代药物耐药，盲试联合met抑制剂或v靶点药物；4）末线盲试广谱抗血管生成药物（如卡博、安罗等）。

从盲试中获益的病友同样千千万（包括我爷爷），但个人认为盲试需要遵循两个原则：1）需要明确还有盲试空间，比如如果各方面暗示化疗或免疫有着更高的获益概率，而患者的身体情况又已经较为严重，此时盲试就非首选，因为会有较大概率浪费掉宝贵的治疗时间；2）不能一味盲试而忽略正规治疗，在满足第一条原则前提下，我给自己设定的盲试机会不能超过两次，换言之我不会连续盲试超过两种药物，这还是为了节省治疗时间，因为如果按一个月为一个疗程，盲试两种药物意味着花去两个月时间，此时就该止步盲试的道路了。

5、 关于骨转移；

我爷爷在特罗凯耐药时出现了骨转，单发的，当时即伴有骨疼，骨转移在我看来是个很麻烦的东西，至今遇到的很多病友对它是真的束手无策，但真的发生骨转的话倒也不用太恐慌，因为早期骨转还是可控的，首先明确骨转移是成骨性还是溶骨性（前者骨转针的获益概率似乎难说），其次就我了解针对骨转的处理办法主要还是三种：1）骨转针[磷酸盐类和地诺单抗]；2）放疗[锶89也是放疗一种]；3）骨水泥；一般来说早期骨转若能用靶向控制则不必过多介入，如果靶向控制不住或是靶向用药期间出现骨转，可以伴随使用骨转针，频率一月一次到2-3月一次不等，若还是持续疼痛可考虑放疗或者像我家一样尝试卡博，卡博使用注意参照前面讲的，至于骨水泥则一般是用于支撑性的骨骼。

6、 关于复查；

其实这个没什么好说的，我只是想着重提醒一下，复查非常重要！复查非常重要！复查非常重要！它重要在两个方面：第一，可以为治疗过程提供一种阶段性的记录，等后续需要研究方案时方便复盘整个治疗经历，提供某些细节；第二，可以及时发现耐药迹象，不仅如此，心细厉害的人甚至可以提前几个月从各种指标细节中看出耐药端倪，别小看这几个月，这可以在很大程度上使自己在后续治疗中占据主动，而如果等影像报告显示进展才开始应对，是很被动的。

二、后续治疗思路探讨

爷爷目前为止9291已达30个月，联合卡博也近两年，我之前有考虑过我家卡博针对骨转的起效机制可能是met或v靶点，因此目前考虑的后续方案如下：

1、 重新穿刺取组织做基因检测，或实在不行用外周血检测，如果有有效突变，就根据基因检测结果用药；

2、 如果基因检测结果不如人意，那就得开始盲试了，免疫我寄希望不大，因为本身是egfr突变类型，盲试目前不考虑9291方面，因为egfr四代药都还在临床阶段，针对的也几乎都是c797s反式，我考虑分别试一下卡博的met和vgfr两个靶点，更换为卡帕替尼和乐伐替尼两种，序贯尝试；

3、 靶向尝试失败的话，考虑化疗，但由于确诊时化疗副作用很大，目前仍心有余悸，所以想尽量不走到这一步；

以上，目前主要纠结的还是靶向方面的治疗思路，想看看是否有更好的尝试方案，希望论坛内路过的朋友能不吝指导，另外此贴作为总结和记录贴，以后会再定时更新一段时间以来的情况与心得体会，不谈战胜，希望大家都能与这只怪兽和平相处，在抗癌之路上披荆斩棘，与癌共舞。