又一抗癌靶点崛起!谁说肺鳞癌“无缘”靶向治疗,FGFR来支招!

刘辉医生 刘辉医生 2020-08-28 12:00:00136阅读

在众多恶性肿瘤中,肺癌由于发病率和死亡率最高,屡被提及。不过,肺癌其实并不仅仅是一种疾病,而是一组疾病。


我们一般把肺癌分为两种类型:小细胞肺癌(SCLC)(占病例的15%)和非小细胞肺癌(NSCLC)(占病例的85%)。NSCLC又被分为四种类型,在这四种类型中,肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)是最常见的两种(约占90%)。


从总体发病率来看,肺腺癌又最为常见,占非小细胞肺癌的“半壁江山”,肺鳞癌次之,其发病多与吸烟和空气污染有关,占20%~30%。


肺鳞癌治疗现状




相较于肺腺癌,肺鳞癌是更为“小众”的病理亚型。


但别看“小众”,晚期肺鳞癌患者大多病情较重,一线治疗预后较差,而二线治疗可选择的药物较少。


众所周知,靶向药的发展是近些年肺癌生存率获得提高的大功臣,但要想用上靶向药,就得先找到致癌驱动基因“靶点”。


肺鳞癌与非鳞癌相比,缺少EGFR和ALK靶点,靶向治疗一直没有进展。


以EGFR基因突变为例,肺腺癌患者突变的概率约为48%,而肺鳞癌患者仅有大约3%~6.92%的突变率,这说明对于肺鳞癌患者,临床上难以找到明确的EGFR靶点来进行靶向治疗。


尤其当患者病情进展到晚期,手术机会较低,医生通常都会建议含铂双药化疗作为晚期肺鳞癌的一线治疗方案。


现今,治疗肺腺癌的靶向药物日新月异:比如EGFR突变的病人可以用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、奥希替尼,ALK重排的病人可以用克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、brigatinib、劳拉替尼等……


遗憾的是,眼看近年来针对肺腺癌的靶向药物研发不断取得突出进展,难道肺鳞癌就“无缘”靶向治疗?


常言道,柳暗花明又一村。FGFR靶点的发现,为广大的肺鳞癌患者带来了新的希望。



7.1%的癌症患者,FGFR都异常



说到 FGFR,大家一定会联想到 EGFR,两者名字实在太相似了,那么,他们之间有什么联系呢?


FGFR,即成纤维细胞生长因子受体(Fibroblast Growth Factor Receptor),与EGFR同属于受体酪氨酸激酶(RTKs)家族。RTKs家族除了EGFR,FGFR外,还包括PDGFR(血小板衍生生长因子受体)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)等。


2016年,一项纳入4853例癌症患者的基因测序研究显示:7.1%的癌症患者,FGFR基因都有异常,最常见的是FGFR1基因扩增,占了50%。


膀胱癌患者的FGFR基因异常的比例最高,为32%,乳腺癌为18%,子宫内膜癌13%,肺鳞癌13%,卵巢癌9%。具体如下:

              

FGFR基因家族,一共有四位兄弟,包括FGFR1/2/3/4,常见的突变类型包括基因扩增/融合/缺失突变。


目前,国内外顶尖药企,正在研发多种FGFR靶向药,包括Erdafitinib(厄达替尼)、Pemigatinib、BGJ398、AZD4547和BLU-554等第一代药物,其中Erdafitinib和Pemigatinib已经获批上市。



作为泛癌种靶点


FGFR在肺鳞癌中同样热门‍




2020年3月20日,国际顶级期刊《The Lancet Oncology》发表了FGFR抑制剂Pemigatinib二线治疗局晚期或转移性胆管癌的Ⅱ期临床试验研究结果。早些时候,美国FDA宣布授予Infigratinib (BGJ398)治疗一线晚期或转移性疾病的成人胆管癌的快速通道。


FGFR抑制剂已经在胆管癌治疗上多次拿出亮眼的成绩,在肺鳞癌中的前景同样光明。


BGJ398治疗肺鳞癌,疾病控制率达到47.6%


虽然至今尚未正式上市,BGJ398是最早开启临床试验的FGFR靶向药之一,可以算是业内的元老级靶向药了。


BGJ398作为一种口服给药的FGFR酪氨酸激酶抑制剂,作用于FGFR1/2/3。BGJ398的1期临床试验研究发现,接受BGJ398治疗的21例FGFR1突变的肺鳞癌患者,有3例部分缓解,7例病情稳定,疾病控制率达到了47.6%。



AZD4547治疗肺鳞癌,疾病控制率为39%




            

AZD4547是也一种有效的选择性FGFR1-3抑制剂,在肺鳞癌领域也有研究报道。这是一项AZD4547单药治疗肺鳞癌的Ⅰb期国际多中心试验,共有13例可评估疗效的肺鳞癌患者,所有患者均为Ⅳ期肺鳞癌,FISH检测为FGFR1扩增,所有患者均接受过一线化疗后疾病进展。入组患者接受AZD4547治疗,剂量为80mg,每日口服2次,每21天一个周期。


试验结果发现,13例可评估疗效的患者中,1例患者部分缓解(PR, 8%),4例患者病情稳定(SD, 31%),疾病控制率为39%,中位总生存期(OS)为4.9个月。


JNJ-42756493治疗实体瘤(含肺癌)取得初步疗效


该药为泛FGFR靶向药。在I期试验中,共纳入37例患者,在8例有FGFR通路异常的患者中有1例膀胱癌达到PR部分缓解。另外在2例肺癌、1例乳腺及1例软骨肉瘤患者取得了疾病控制SD。



TAS-120:第二代FGFR靶向药

控制率近100%‍





对于靶向药来说,有个千年难题就是耐药:本来用着挺好,天天吃药跟正常人一样,但是,很多人一段时间之后就耐药了。对于FGFR也是如此,随着众多靶向药的临床,尤其是厄达替尼的上市,有的患者已经开始耐药了。


因此,有远见、有实力的药企开始研究第二代药物。近期,一个潜在的候选者TAS-120,横空出世:4名接受一代药BGJ398治疗起效但是后来有耐药的胆管癌患者,接受了TAS-120治疗,2名患者出现客观缓解,另外2名患者疾病稳定(PS:国内一代药还没有上市,国外二代药就已经开始了),这也为以后FGFR抑制剂在肺鳞癌患者中产生耐药铺平了道路。



总结





现有临床试验提供的证据仅支持FGFR突变的肿瘤患者接受FGFR抑制剂治疗,而且大多还处于研发阶段。就目前研究进度而言,FGFR突变的肺鳞癌患者短期内BGJ398最值得期待。


随着FGFR靶向药物的研发与临床在不断向前推进,相信未来能为这7.1%的癌症患者带来新的、更多的选择。FGFR靶向药,任重道远,但未来可期!


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