《鉴别PD1导致的真、假进展：有两个好办法》

人体的免疫系统既神秘又复杂，目前医学界对免疫系统抗癌的原理和具体过程，其实还所知甚少。因此，在临床工作中，经常遇到各种“未解之谜”。比如，随着PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）在世界各地广泛使用，有一个现象令众多医生和病友十分头痛，那就是所谓的“假进展”——肿瘤病友在接受PD-1抑制剂治疗过程中，如果定期进行影像学检查，可能会出现肿块先增大后减小的现象。

这种事情，回过头来看，自然是虚惊一场；但是，旁观者清，当局者迷。假如一个病友在使用PD-1抑制剂的过程中，出现了肿块在影像学上的增大，这时候应该怎么办？医生如何“未卜先知”，这位病友这一次的肿瘤增大，是真的进展了，赶紧换药；还是有可能是“假进展”，在耐心等一等？在体外动物试验上，怎么安排都可以，但是人命关天，万一判断失误，可损失惨重。兹事体大，不得不让全世界的科学家都投入许多精力，潜心钻研。今天，贝塔医生给大家分享两个鉴别PD-1导致的真进展和假进展的好办法。

（一）动态监测血液ctDNA：鉴别真假进展，准确度90%

肿瘤患者血液中可以检测到来自于癌细胞的DNA（也就是所谓的ctDNA），这是一个早就发现的现象。ctDNA的来源，主要是坏死的癌细胞裂解散落在了血液里、活的癌细胞主动分泌DNA到血液里、血液中存在着活的癌细胞（也就是所谓的CTC）。本月初，JAMA oncology杂志报道了一篇重要的研究论文：通过动态监测ctDNA的含量，可以鉴别PD-1抗体导致的真、假进展，准确度达90%。

这项研究，分析了125位接受PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，其中29位患者在随访期内已经出现了疾病进展。这29名患者，有9人继续治疗后出现肿瘤缩小达到客观缓解，属于假进展；另外20人，肿瘤不断进展，属于真进展。

研究者对这29名患者在治疗前、治疗开始12周内采集的数次外周血，均进行了ctDNA测量。他们把结果分成两类：“ctDNA缓解”型和“ctDNA进展”型。所谓“ctDNA缓解”的病友，要么一开始就检测不到ctDNA，要么随着PD-1抗体治疗，ctDNA的浓度下降了10倍以上。反之，其他的病友都被归类为“ctDNA进展”，这些病友要么ctDNA浓度上升了，要么就是下降的幅度不足10倍。

研究者发现，9名出现假进展的病友，全部属于“ctDNA缓解”型。20名出现真进展的病友，18名患者属于“ctDNA进展”，2名患者属于“ctDNA缓解”型。9名出现假进展的病友，经过一段时间的治疗后，有3名病友最终还是出现了真进展了；这3名病友中，有2名病友虽然属于“ctDNA缓解”型，但是ctDNA一直都是可以测到的，从来没有实现血液中测不到ctDNA（分子学完全缓解）。2名真进展却属于“ctDNA缓解”型的特例，情况分别是这样的：1名病友接受PD-1抗体治疗6周后，血液中ctDNA就测不到了，因此被归类为“ctDNA缓解”型，这位病友其实原发灶的确是缩小的，只不过同时又在新的部位冒出了转移灶，因此被判定为真进展。另外一位病友接受的是PD-1抗体联合伊匹木治疗，虽然治疗后ctDNA的浓度，曾经一度下降了10倍（因此也被算作是“ctDNA缓解”型），但影像学上肿瘤是不断进展的，接受治疗12周后，就更换为靶向治疗了。

9位假进展的病友，全部属于“ctDNA缓解”型；20位真进展的病友，18位属于“ctDNA进展”型，2位属于“ctDNA缓解”型——因此，用“ctDNA进展”型来预测真进展，灵敏度是90%，特异性为100%，准确度超90%。当然该研究结论，还需扩大样本量进一步证实。

（二） 动态监测血液IL-8：辅助判断假进展

肿瘤组织中的癌细胞以及癌细胞周围的免疫细胞，会释放细胞因子。有些细胞因子是可以抗癌的，有的细胞因子是促癌的。PD-1抑制剂作用于人体后，如果起到了疗效，那么抗癌的细胞因子会增多，而促癌的细胞因子会减少。因此，通过在血液中检测一系列重要细胞因子的浓度变化，可以协助预测疗效、鉴别真假进展。

日前，西班牙的Ignacio Melero教授团队发现：通过对比使用PD-1抗体前和使用PD-1抗体2-4周后，血液中白介素8（IL-8）的浓度变化，可以更早地预测PD-1抗体是否起效，同时可以协助鉴别真进展和假进展。该研究小组检测了64位接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者血液中IL-8浓度的动态变化。

他们发现：有3位患者（2位肺癌、1位膀胱癌）在接受PD-1抗体治疗后，出现了明显的肿瘤增大，增大的幅度都超过了25%；按照常用的疗效评价标准，这3位病友均可判定为疾病进展。然而，血液IL-8浓度，相比于治疗之前，是明显下降的。此外，这3位患者的一般情况还不错，在征得患者及其家属同意后，主管医生安排这3位病友继续接受PD-1抗体治疗。果然，这3位病友后来均出现了肿瘤缩小，并达到了客观缓解——一开始的肿瘤增大，就是典型的“假进展”。更为神奇的是，其中1名病友在继续接受PD-1治疗较长一段时间后，血液中IL-8浓度开始进行性升高，主管医生安排了影像学复查：果然，肿瘤反弹了；连续两次复查，肿瘤大小不断变大，这一回主管医生认定是真进展，赶紧更换了方案。

这项小规模研究提示：动态监测血液中IL-8浓度变化，或许可以协助判断PD-1导致的真、假进展。当然，这个结论尚需进一步验证。

PD-1使用过程中出现肿瘤增大， 到底属于真进展还是假进展，目前缺乏统一的、可行的、100%准确的鉴别手段，需要根据患者的一般情况、影像学检查特点、肿瘤标志物变化，以及上述两项研究中发现的血液细胞因子、血液ctDNA的变化，来综合判断。当然，如果对增大的病灶进行穿刺活检，则可提供更加具有说服力的证据。目前，业内一个基本的共识是，使用PD-1抗体、PD-L1抗体、伊匹木单抗等免疫治疗过程中，如果患者疾病出现了影像学上的进展，但是患者一般情况尚可，进展的幅度不大，且患者缺乏其他更加有效的治疗方案，那么可以在充分知情同意的前提下，继续使用PD-1抑制剂等免疫治疗2-3次，再次进行影像学评价。相当于多给PD-1抑制剂一个机会，“留用察看”。