EGFR基因野生型治疗方案研究

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　 从2012年探究EGFR野生型NSCLC(非小细胞肺癌)患者二线多西他赛和厄洛替尼治疗是否存在生存差异的多中心临床III期RCT期研究(TAILOR研究)，到2013年ASCO年会中广东省人民医院吴一龙教授主持的一项针对无EGFR突变的晚期NSCLC患者，旨在对培美曲塞与吉非替尼用于二线治疗时的疗效进行对比考察的多中心、随机对照、开放标签的II期临床试验，再到该次年会中日本学者冈野 (Okano) 主持的一项比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗EGFR野生型或突变型晚期NSCLC的多中心、随机Ⅲ期临床研究，多项研究结果均表明：对于EGFR野生型晚期NSCLC患者，无法从表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)药物(吉非替尼、厄洛替尼)二线治疗中取得获益。此外，在2008年的ESMO主席研讨会首次亮相的EGFR-TKI吉非替尼一线治疗晚期NSCLC的里程碑式研究(IPASS)中， EGFR-TKI药物一线治疗EGFR野生型NSCLC患者的有效率仅1.1%，专家也因此得到共识认为一线使用TKI类药物须检测EGFR突变状态。从以上诸多研究结果可看出，对于EGFR野生型(未突变型)NSCLC患者，目前给出的结论为不推荐使用EGFG-TKI药物靶向治疗，在EGFR野生型NSCLC二线治疗中，EGFG-TKI不如化疗。
　　综合上述研究发现，化疗仍为目前EGFR基因突变检测阴性(野生型、未突变型)NSCLC患者一线、二线首选治疗方式。同时，日本DELTA研究还提示NSCLC在二线治疗前进行EGFR基因检测，有助于为EGFR野生型患者选择更佳的单药化疗。然而，在这部分EGFR野生型NSCLC患者中，若能确定其KRAS基因突变状态，则治疗方式又有新的拓展，即使用相关KRAS抑制剂进行单药或联合治疗。
　　郑州大学第一附属医院研究KRAS基因与表皮生长因子受体(EGFR)基因在原发性非小细胞肺癌(NSCLC)中的突变状态以及其与靶向治疗效果的相关性实验中发现，NSCLC患者原发灶和转移灶中KRAS和EGFR基因突变状态不一致。除此之外，相关研究也表明，KRAS与EGFR基因突变几乎从不同时发生于同一NSCLC中，提示两者的基因突变在肺癌的发生中是相互排斥的。因此，若能确定EGFR野生型NSCLC患者KRAS基因突变阳性，则可考虑进行KRAS抑制剂靶向治疗。
　　不过，迄今为止，几乎所有KRAS抑制剂的研究均处于临床阶段，其中包括法尼基转移酶抑制剂(FTI)安卓健(Ⅱ期临床)、Tipifarnib、Lonafarnib，MEK1/2抑制剂司美替尼(Ⅱ期临床)等。对于部分处于三期四期、无法从EGFR-TKI或化疗中获益的EGFR野生型NSCLC患者而言，可以考虑申请入组此类KRAS抑制剂临床试验。