小细胞肺癌治疗新突破

在众多癌症当中，一些特定癌症的特定类型，由于进展速度快、易复发转移、易耐药或可用药物少，让患者和医生都很头疼，属于“极恶型”癌症。

肺癌当中的小细胞肺癌，正是这种类型。对于小细胞肺癌这种进展极快且非常复杂的高恶性疾病，治疗过程中一旦出现失误，很可能带来难以挽回的后果，因此，特别需要肿瘤内科+放射科的多学科专家团队来保驾护航，以降低失误风险，目前小细胞肺癌的治疗方式

手术治疗

大多数癌症如能在尚未转移的早期被发现，是很有希望通过手术根治的。 据NCCN指南介绍，小细胞肺癌如果能在分期T1-2NOMO阶段（无淋巴和远端转移）被发现，患者仍有机会进行手术，并通过术后系统性治疗+脑预防性放疗，获得相对较好的5年生存率和总生存期。现实中，这种情况出现得很少。 如何判断小细胞肺癌患者能不能手术，答案是先看分期再看具体手术指征。如果分期符合指南要求，外科医生也判定可以完全切除干净，患者也可耐受手术，那么就可以考虑手术根治了。 不过小细胞肺癌多为中心型，且医生需要在保障切干净的前提下，尽可能减少对患者的损伤以降低术后并发症风险，因此手术难度相对大一些。

化疗

由于进展速度十分凶猛，现实中大多数小细胞肺癌患者，一经检出，便是不适合手术治疗的广泛期阶段（即晚期）。 广泛期的小细胞肺癌属于全身疾病，因此，全身药物治疗就成了必要的治疗手段。长期以来，这方面的治疗主要是化疗。 小细胞肺癌的一线标准化疗方案——EP化疗（依托泊苷+顺铂）的效果通常很好，因此大多数小细胞肺癌患者在起初的化疗中，病情会快速缓解，肿瘤大幅缩小也不罕见。有时，化疗方案还会换成EC方案（顺铂换为卡铂）。 虽然初期治疗效果好，但化疗快速耐药也是小细胞肺癌的特征之一。因此，广泛期小细胞肺癌患者，大多会遇到化疗一段时间后，不得不更换方案的问题。 此外，由于肿瘤会不断反复，这就导致过于频繁的化疗会导致一些患者由于严重的骨髓抑制副作用，不得不暂停化疗调理身体。

放疗

小细胞肺癌除了化疗效果较好外，对放疗也非常敏感。 在目前的NCCN指南中，放疗对小细胞肺癌的治疗已经是标准治疗方案。比如预防性全脑照射（Prophylacticcranial irradiation，PCI）、放化疗同步治疗等。 不过在现实中，一些小细胞肺癌患者会“谈放疗色变”，他们认为放疗有大量辐射，越做病情越严重，还可能出现放射性肺炎等严重副作用，所以宁可化疗也不愿意放疗。这种观点是不正确的，会导致原本就有限的治疗手段变得更为捉襟见肘。 随着医学进步，精准放疗技术越来越发达，放疗对人体的损伤也越来越小，并非如几十年前那那样“杀敌一千，自损八百”。相对于放疗可能带来的风险来说，很多时候，放疗对小细胞肺癌患者是必不可少的，切不可因为坊间流传的说法或者一些个别案例，轻易放弃一种救命的有效手段。

免疫治疗

除了上述传统的手术和放化疗“三板斧”，小细胞肺癌治疗在二十多年来都罕有突破。直到免疫检查点抑制剂（简称免疫药物）的横空出世，小细胞肺癌患者们终于等到了新的疗法。 比如PD-L1免疫药物度伐利尤单抗（I药），还有阿特朱单抗（T药），都可以联合化疗用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗（已获FDA批准）。 通过免疫治疗，一部分小细胞肺癌患者，凭借良好的免疫治疗效果，长期带瘤生存；还有一些幸运儿，通过免疫治疗还获得了无瘤生存的状态。

即便是“极恶型”的小细胞肺癌，即便已经进展到骨转、脑转的晚期阶段，只要不放弃，坚持科学规范治疗，依然存在着希望。 

新式化疗药物Lurbinectedin获得美国FDA加速批准，用于治疗铂类药物化疗期间或之后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌成人患者。该药目前已经被《NCCN指南》推荐，作为复发性小细胞肺癌患者的治疗选择。 新靶向药AMG757（靶向DLL3），已经进入到了临床试验阶段，初步试验数据都还不错。可以预见的是，在未来，小细胞肺癌的治疗方案毫无疑问会越来越丰富。

代号为IMpower133的免疫联合化疗临床试验结果，成功促使FDA在2019年3月18号批准了PD-L1阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷作为新诊断的广泛期小细胞肺癌一线疗法。

代号为CheckMate-032免疫联合（PD-1纳武单抗联合CTLA-4伊匹单抗）1/2期临床试验的结果，促使FDA在2018年8月16号批准纳武单抗（O药）用于治疗转移性小细胞肺癌（适应症为使用过铂类药方案以及一种其他疗法后疾病进展的病人）。

代号为KEYNOTE-604免疫联合化疗（PD-1派姆单抗联合铂类药和依托泊甘）3期临床试验的结果，促使FDA在2019年6月18号批准PD-1派姆单抗（K药）用于治疗转移性小细胞肺癌（适应症为使用过或正在使用铂类药方案以及一种其他疗法后疾病进展的病人）。

进行中的多中心代号为CASPIAN的3期免疫联合化疗临床试验，使用PD-L1抗体度伐单抗（Durvalumab）联合CTLA-4抗体替西木单抗（tremelimumab）加上铂类药和依托泊甘化疗，初步结果显示可以延长广泛期小细胞肺癌患者的生存期。

目前正在进行代号为ADRIATIC的3期临床试验（临床试验编号19-096），同样使用PD-L1抗体度伐单抗（Durvalumab）联合CTLA-4抗体替西木单抗（tremelimumab）治疗局限期小细胞肺癌，目前开放招募，局限期小细胞肺癌病人可以申请入组。

美国FDA授予一款全新的双特异性抗体PT217孤儿药认证，针对DLL3和CD47两个靶点，显示出强大的抗癌活性，有望成为小细胞肺癌治疗新选择。

近日，美国FDA授予PT217孤儿药认证，作为小细胞肺癌患者的潜在治疗选择。预计今年第三季度将提交新药临床试验申请。

小细胞肺癌是侵袭性非常强的肺癌，患者预后较差，1年生存率只有32.9%，并且只有10.7%的患者能存活超过3年。尽管一开始标准化疗有一定的疗效，但是效果是短暂的，患者不可避免地会对化疗药物产生耐药性，后续治疗方法极其有限。免疫疗法虽然在许多肿瘤的治疗上都非常成功，但是对于小细胞肺癌，作用相对有限，而且还具有非常明显的毒性。

PT217的出现，有望改变小细胞肺癌患者的困境。“PT217有望成为小细胞肺癌患者的一种变革性治疗选择。

PT217是一款全新的双特异性抗体，针对小细胞肺癌和其他神经内分泌癌两个靶点：DLL3和CD47。

DLL3是小细胞肺癌治疗极具潜力的治疗靶点，主要在小细胞肺癌中表达，很少在其他细胞中表达。CD47在小细胞肺癌中的表达甚至比DLL3高得多，它会抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的杀灭作用。

PT217通过两种机制治疗小细胞肺癌：一是阻断CD47与SIRP α的相互作用，刺激巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用；二是引起自然杀伤细胞对肿瘤细胞强大的抗体依赖性细胞毒性。

在临床前模型中，与DLL3单克隆抗体相比，PT217显示出更强大的抗癌活性。在非人类的灵长类动物和大鼠实验中，接受不同剂量的PT217，受试动物的红细胞、血红蛋白、白细胞和网状细胞的计数都保持在正常范围内。

在2022年美国癌症研究学会(AACR)年会上，研究者提出了一项I期剂量递增试验的设计，以研究PT217在DLL3阳性小细胞肺癌、大细胞神经内分泌癌和神经内分泌前列腺癌患者中的应用。 

小细胞肺癌一直是癌症治疗领域难啃的骨头，我们期待PT217能快速进入临床试验，并取得良好的结果，为广大小细胞肺癌患者带来新的治疗希望。