MSI-H或dMMR实体瘤患者新出路,PD-1免费用药啦!

肠ca互助君 肠ca互助君 2020-09-30 10:47:12106阅读




癌症就像是上天提前下派来到我们身边的死神,他用疾病警告我们生命的剩余的长度。可尽管在迷茫和绝望中,我们仍然不会轻易放弃生的希望。新药、新方法、新手段可能是一盏在黑暗中的指路明灯。


为了让大家可以在第一时间知道有哪些新药试验开始了,互助君想尽办法,希望能帮大家一点点忙。这次为大家分享一个肠癌的新药试验。希望可以帮助大家,减轻负担的同时,带来更多的希望。


这次介绍的是Tislelizumab (BGB-A317),PD-1抗体替雷利珠单抗,它是一种在研的人源性单克隆抗体,属于一类被称为免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫药物,是由百济神州(上海)生物科技有限公司研发的PD-1单克隆抗体。


根据最新数据显示,免疫疗法与化疗联用能提高抗肿瘤活性和显著改善患者的治疗结果。此次试验为临床2期试验,主要研究替雷利珠单抗对既往经治的局部晚期不可切除或转移性的MSI-H或dMMR实体瘤的有效性、安全性及耐受性。


这边互助君也为大家科普一下关于微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的相关内容。


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图片来源:摄图网正版图库




1



MSI和MMR是什么意思?


MSI (microsatellite instability)是微卫星不稳定

MMR(mismatch repair)是指基因错配修复功能


人类错配修复基因(MMR基因)经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白,如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷,则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积,导致微卫星不稳定(MSI)的发生,约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。


MSI分为:

高度不稳定(MSI-H)

低度不稳定(MSI-L)

稳定(MS-S)


MMR分为:

错配修复功能缺陷(dMMR)

错配修复功能完整(pMMR)


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图片来源:摄图网正版图库




2



MSI-H或dMMR的含义是什么呢?


dMMR等同于微卫星高度不稳定(MSI-H), pMMR则等同于微卫星低度不稳定(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)


微卫星高度不稳定(MSI-H)和错配修复功能缺陷(dMMR)代表两种不同检测方法所产生的结果,但它们代表的临床指导意义非常类似, MSI-H可以被认为是等同为dMMR。



3



MSI-H或dMMR有什么检测方法呢?



免疫组化蛋白检测


如果用肿瘤标本(包括手术标本、穿刺标本)做四个错配基因的免疫组化蛋白检测,只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的,肿瘤就属于dMMR,这是错配修复功能缺陷。


如果四个蛋白全部是阳性表达的,肿瘤是pMMR,就是错配修复功能完整



PCR(生物学的聚合酶链反应)技术


采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点(微卫星是短DNA序列的串联重复序列,在真核生物的基因组中广泛存在)的长短,然后与对应的正常细胞DNA进行比较。


最后检测结果的解读可分为:

MSS(微卫星稳定)

MSI-L(微卫星低度不稳定)

MSI-H(微卫星高度不稳定)


那么我们一般会认为dMMR就等同于MSI-H,pMMR等同于MSS和MSI-L。


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图片来源:摄图网正版图库


两种检测方法的对比



免疫组化检测的方法简单易行、各个医院都能做,医保都覆盖,值得在临床推广。


PCR方法检测可能目前医院里能做的地方并不太多,它需要来自肿瘤的DNA和来自身体正常细胞的DNA,需要配对的,同时对两组样本开展PCR。


PCR法当前通常采用美国NCI的5个标准位点, 5个位点都需要正常组织和肿瘤组织去配对的“跑”PCR,

如果其中有两个或两个以上位点是不稳定的,就定义为MSI-H。

如果一个位点是不稳定,就叫MSI-L(微卫星低度不稳定)。

5个位点都是一样的,就叫MSS。


现在有一些专家也会选11个或者其他一些微卫星位点进行PCR检测,通常≥30%的位点不稳定就叫MSI-H,所以位点都稳定就定义为MSS,在0到30%之间是MSI-L。





NGS平台检测


当然,目前随着NGS的推广应用,除了传统的免疫组化和PCR检测之外,也可以在NGS(二代测序)平台上检测微卫星状态。


介绍了这些,大家对MSI-H和dMMR应该有一定的了解了,那么我们就继续说说这次临床试验的重点:


具体设计




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注:单臂试验:是指在进行试验时,只设立一个实验组,而不设立平行对照组



参与地区



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入选标准



1、年龄≧18周岁;


2、经组织学确诊为恶性肿瘤;


3、患有MSI-H或dMMR局部晚期不可切除或转移性实体瘤;


4、既往曾接受过或拒绝接受现有标准抗癌治疗;


5、至少有1个可测量病灶;


6、ECOG体能状态≤1;


小贴士:

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图为:ECOG评分标准


7、器官功能充分。


排除标准



1、既往接受过抗PD-1, 抗PD-L1, 抗PD-L2或其他特异性以T细胞协同刺激或检查点通道为靶点的抗体或药物治疗;


2、活动期软脑膜疾病或控制不佳的脑转移


3、临床显著的胸腔积液、心包积液或腹水


4、有活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史;


5、任何活动期恶性肿瘤;


6、患有在首次研究药物给药前≤14天内里需要使用皮质类固醇(泼尼松或同等药物的剂量>10 mg/天)或其他免疫抑制药物进行全身治疗的任何病症;


7、有间质性肺疾病、非传染性肺炎、肺纤维化、急性肺疾病,或控制不佳的全身性疾病病史(包括但不限于糖尿病、高血压等);


8、采用标准治疗,但糖尿病或电解质紊乱仍然控制不佳的患者;


9、严重慢性或活动性感染


10、已知有人体免疫缺陷病毒感染病史;


11、Child - Pugh B或更严重的肝硬化


12、在首次研究药物给药前≤28天进行过任何大型外科手术


13、既往进行过异基因干细胞移植或器官移植


关于研究真实性:

本研究登记号为:CTR20180867,已获得医学伦理委员会批准


参加流程:

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